Yegor Voronin (shvarz) wrote,
Yegor Voronin
shvarz

Олигонуклеотиды как лекарство

Жена навела на интересную историю. Часто доводится писать об открытиях, которым до клиники еще годы, а тут открытию уже лет десять примерно и буквально месяц-другой назад оно как раз добралось до клиники.

Есть такая очень страшная генетическая болезнь - spinal muscular atrophy (SMA), поражает примерно одного на 10,000 новорожденных. При ней умирают нейроны соединяющие спинной мозг с мышцами, со вполне ожидаемыми последствиями - неспособность двигаться, поддерживать позу, даже дышать. Вызывается она дефектом в гене SMN1 и наследуется как рецессивный признак, т.е. достаточно одной нормальной копии гена для того, чтобы болезнь не проявилась. Если обе копии гена SMN1 дефективные, то в нейронах нет белка SMN и они умирают.


Ребенок с SMA (взято из блога родителей этой девочки)


Помимо гена SMN1 существует еще ген SMN2, который является почти полной копией SMN1, и мог бы компенсировать отсутствие этого белка при дефекте SMN1. Однако в SMN2 у всех людей есть мутация, которая ведет к тому, что большая часть производимого им белка (90%) является очень нестабильной. То есть SMN2 производит белок, но в количествах недостаточных для выживания нейронов. Что интересно - количество копий SMN2 у людей разное - у некоторых его две копии (по одной на каждой хромосоме), а у других три копии или даже больше. Соответственно, чем больше копий SMN2 у человека, тем больше белка SMN производится в нейронах, тем больше нейронов выживает, и тем мягче симптомы SMA. Больше чем у половины больных SMA есть всего две копии SMN2, у них симптомы проявляются прямо при рождении. У детей с тремя копиями SMN2, симптомы проявляются между 7 и 18 месяцами. Если SMN2 от четырех до восьми копий, то симптомы проявляются позже в детстве или даже во взрослом возрасте.

Что именно делает SMN и почему его недостаток ведет к отмиранию нейронов до сих пор неизвестно (для специалистов - он связан с образованием spliceosomal small nuclear ribonucleoprotein particles). Зато неплохо известно, почему из гена SMN2 его получается мало (неправильный сплайсинг ведет к потере одного из экзонов) и для коррекции было разработано довольно необычное лекарство - синтетический олигомер. Это некое подобие олигонуклеотида, но его модифицируют так, чтобы разного рода нуклеазы его не резали. Он связывается в определенном месте mRNA гена SMN2 и блокирует сигнал для сплайсинга, так что вырезание экзона не происходит. Технологии этой уже лет 30-40 и каждые лет 5 про нее говорят, что "ну вот сейчас то она созрела для клиники", но до сих пор успехов особых не было.

Тесты в мышах этого олигомера показали, что единственная инъекция в около-спинномозговую жидкость восстанавливает производство белка и удлинняет жизнь больных мышей раз в десять (обычно они живут дней 20, а тут проживали 200 с гаком). Что интересно, подкожная инъекция работала даже лучше. На основе этих данных FDA разрешило тестирование на детях, открытое, без плацебо. Результаты были получены обнадеживающие и FDA быстро разрешило сделать третью фазу испытания, по стандартной рандомизированной, двойной слепой, плацебо-контролируемой схеме. На первом же анализе предварительных данных полученный эффект был настолько существенным, что испытание прекратили и всем детям стали давать олигомер. Нет, полного излечения не произошло, но развитие болезни было задержано или даже частично обращено вспять практически во всех детях. И вот буквально только что FDA формально разрешило применение этого олигомера для лечения SMA. Сейчас уже в клинике будут наблюдать над эффективностью и тестировать что происходит если олигомер начинать колоть сразу после рождения, а не спустя какой-то срок и насколько можно растянут дозы. В испытаниях инъекции делали в около-спинно-мозговую жидкость, наверно будут тестировать и подкожные инъекции. Говорят таже и о том, чтобы делать генную терапию, так чтобы не требовалось постоянных инъекций, а чтобы SMN синтезировался в клетках постоянно.

Этот пример также сулит возможности для лечения других болезней, в которых известно, что проблема заключается в недостаточном или избыточном производстве какого-либо белка (но не для коррекции дефектного белка).

Полезные ссылки по теме:
A single administration of morpholino antisense oligomer rescues spinal muscular atrophy in mouse
Peripheral SMN restoration is essential for long-term rescue of a severe spinal muscular atrophy mouse model
Antisense Therapy for SMA
Nusinersen, an antisense oligonucleotide drug for spinal muscular atrophy
Positive Trials of Spinal Muscular Atrophy Bode Well for Antisense Approach
Gene and Stem Cell Therapies Make Strong Showing at ALS/MND Meeting
Tags: новости науки
  • Post a new comment

    Error

    Anonymous comments are disabled in this journal

    default userpic

    Your IP address will be recorded 

  • 28 comments
А вроде есть ещё аналогичная история с терапией миодистрофии Дюшенна, специальные олиги, которые помогают восстановить рамку считывания.
Звучит знакомо, но не припомню деталей. По четвертой ссылке пишут, что до сих пор было всего два утвержденных препарата на этой концепции, один для CMV, другой для наследственной гиперхолестеремии.
А почему RNase H не жрет гибрид?
Потому что это не чистый DNA олигонуклеотид, там модификации, так что разные нуклеазы (в том числе и RNAseH) его не распознают.
А транскрипции он почему не мешает?
Не знаю. А такие олиги обычно мешают транскрипции? Каким образом?

agasfer

4 months ago

shvarz

4 months ago

agasfer

4 months ago

Очень интересно. Пишите такое почаще.
Спасибо, здорово! Мой шеф (к сожалению, покойный), услышав такие истории говорил нам, студентам: "Ну-ка, давайте, ищите, что у них там можно замоделировать?" :) PNA, собственно, я моделировал, только уже в постдокторском возрасте.

Но в истории с SMA -- увы, не совсем понятно, где тут нас, моделеров, можно приложить. Вроде, все уже и без нас понятно... Что немножко огорчает. Но то, что больным легче -- безмерно радует :)
Интересная история, спасибо.
Вот это я называю будущее наступило. Здорово.
для меня эта новость сродни волшебству. Очень здорово!

seadevil001

February 18 2017, 20:06:13 UTC 4 months ago Edited:  February 18 2017, 20:06:52 UTC

О, Биоген в это поле вошел. Антисенс компании всегда страдали от недостатака капитала - попробовать с десяток областей и посмотреть что вывезет, все патались верняк найти на преклинике еще, с минимальным успехом. Вот Биоген позволил себе, наверное много. Теперь поди бум будет опять антисенсов.
Кстати с нима занятная фишка - они распространяются по всему телу легко, а это очень важно.
Про распространение - верю, но очень это не-интуитивно. Они большие и с зарядом, удивительно что они не залипают где-нибудь и преодолевают множественные барьеры.
Да, когда народ с антисенсов перебежал на siRNA - было им удивительно что РНК и разваливается быстрее куда и не распространяется легко. Но то были химики в основном по образованию. Для них тело что мыши, что человека - мешок с соленой водой.
при этом, уже есть возможность починить сам SNM2 через CRISP
Тоже верно, но надо умудриться доставить в большую часть нейронов.
т.е. возможности нет
Очень интересно! Побольше таких положительных новостей.
$750K стоит первый год лечения :-/ потом, правда обещают, чуть дешевле...
Охренеть. Есть хорошая ссылка про ценовой вопрос?
официальной ссылки нет, слышал от неврологов в госпитале. они сейчас усиленно обзванивают страховые компании, чтобы узнать как и насколько будет покрываться стоимость лечения.

есть вот ссылка на CBSNews http://www.cbsnews.com/news/the-cost-of-biogens-new-drug-spinraza-750000-per-patient/

12 миллиграм доза, шесть доз за год - себестоимость навскидку, ну 1000 баксов.... Ну фиг с ним, пусть будет 10 000. Может я чего не знаю. Но все равно - охренели слегонца.
Лихо. Решили косты отбить сразу...
Всё это очень хорошо.
Но надо быть честными -таким детям, если они выживут и станут взрослыми, то им категорически нельзя иметь своих детей.
Как решать эту этическую проблему?
А есть ли проблема? Рассмотрим две крайние ситуации. Если лекарство имеет серьезные побочные эффекты и работает не очень хорошо, хоть и позволяет детям дожить до взрослого возраста, то они скорее всего а) будут не в состоянии иметь детей и б) сами вряд ли захотят. Если же лекарство работает фантастически хорошо и без серьезных проблем, то нет никаких моральных проблем с заведением детей - дети получат это же самое лекарство. Между этими крайними случаями существовует градиент, который саморегулирует способность и желание этих людей заводить детей.

В дополнение к этому, можно делать IVF и тестировать эмбрионы на присутствие этих мутаций. А если смотреть дальше - то с помощью CRISPR можно их и починять на стадии эмбрионов.