portret

Верхний пост

Правила журнала
Как легко убедиться посмотрев мои старые записи, я обычно с удовольствием спорю с разными странными личностями приходящими ко мне в журнал. Однако на время эпидемии коронавируса в журнале вводится особый режим: Я хочу чтобы комментарии в журнале были представляющими интерес для читателей, а не просто местом для срача. Поэтому в редких случаях делаю предупредительный выстрел, но вообще за идиотские комментарии, хамство, и флуд отправляю в бан мгновенно.

Содержательные комментарии не по прямой теме поста вполне приветствуются.

Обо мне
Сейчас я довольно много пишу о коронавирусе, но я в нем не специалист. Читайте на свой страх и риск. По своей работе я вот уже больше 20 лет работаю с ВИЧ. Сначала занимался молекулярными аспектами его репликации, потом эволюцией и популяционной генетикой, последние лет 10-12 - вакцинами. Свою личность я не скрываю, можете все обо мне узнать погуглив Yegor Voronin (таких в Штатах немного, в основном выпадаю я).

Под катом в этом посте - небольшая выборка из написанного за последние 18 лет (с перерывом года на полтора), чтобы вам проще было сориентироваться.

Collapse )
portret

Год спустя

В нашем штате очередь совершенно официально дошла до всех совершеннолетних и меня вчера прочипировали первой дозой Пфайзера. Немного побаливает место укола, больше никакой реакции не было. По этому поводу я решил посмотреть о чем я писал примерно год назад (в марте/апреле) и что мы тогда обсуждали в комментариях. Можно выделить несколько тем.

Введение
Новый коронавирус из пациентов с пневмонией в Китае и два поста о белке S: Раз и два - все до сих пор вполне актуально, ибо базовая информация.

Вакцины
16 марта я давал прогноз:
Вакцина - года полтора-два.
Лекраства - очень трудно предсказать, но если повезет и сработает какое-нибудь из уже используемых для других целей, то месяцев шесть. Если с нуля - то год.
Еще делают антитела, которые можно будет использовать для лечения. Для них с полгода, но они будут куда дороже обычных лекарств.

Все это исходя из того, что все отлично сработает с первого/второго захода. И это время на разработку, до массового применения надо еще прибавить сколько-то времени, скажем с полгода-год в зависимости от разных факторов.


По всем пунктам ошибся минимум в два раза :) Правда парой комментов ниже сделал поправку на мРНКовые вакцины:
Это очень экспериментальная вакцина. Нет ни одной подобной существующей вакцины даже в клинических испытаниях, которая бы показала эффективность. Если это сработает, то разработка вакцин очень ускорится.

Кто был впереди среди вакцин 20 апреля. Интересно, что из верхней пятерки до финиша в принципе дошли всего две. Хотя в комментах народ уже тогда упоминает JnJ и то что потом стали называть AZ вакциной. А в России тогда разрабатывалось 9 вакцин.

Если помните, тогда вдруг очень популярна стала тема антитело-зависимого усиления инфекции и невозможности создания вакцин. Я нашел такой вот коммент от 10 апреля, но кажется были и более ранние. Я тогда говорил, что это очень необычный феномен и что нет особых причин его бояться и оказался прав - никаких свидетельств ADE хоть от инфекции, хоть от вакцинации до сих пор не обнаружено.

Лекарства
В комментах сразу же появилось множество вопросов про самые разные подходы к лечению: японское чудо-лекарство, лекарств от гипертонии которые воздействуют на ACE2, антитела уже выздоровевших, ингибиторы протеазы, DRACO, БЦЖ и опять БЦЖ, ивермектин, гидроксихлорохин опять же, и у меня был целый пост со списком. Что сработало из них (и десятков других чудо-лекарств) мелькавших в новостях за прошедший год? Практически ничего. Против вируса только моноклональные антитела да ремдесивир, и те работают только на очень ранней стадии инфекции, чего в принципе и ожидали для респираторного вируса. Методы лечения конечно улучшились, но из того списка только ингибитор IL-6 вроде широко применяется.
Относительно лечения, мне в комментах тогда говорили что ИВЛ это серьезная проблема и люди ее плохо переносят, а я не верил и был не прав, о чем написал буквально в следующем посте. Сейчас ИВЛ оттягивают до последнего.
Upd: Вспомнил еще про антикоагулянты, которые тоже сейчас активно используются.

Варианты вируса
Еще интересно, что практически сразу пошли поиски новых вариантов вируса, которые будут распространяться лучше, а болеть с ними будут то ли хуже, то ли лучше. На тот момент данных таких было очень мало. Сейчас вроде как сложился консенсус, что британский вариант (и возможно кое-какие еще) действительно лучше распространяется, однако об увеличении смертности или серьезной болезни все еще спорят. Что с одной стороны показывает, что эволюция этого вируса занимает довольно много времени, а с другой подчеркивает как сложно собрать надежные данные подтверждающие такие изменения в вирусе.

Происхождение вируса
Ну и в том же посте (и даже ранее в комментах) всплыла идея о рукотворности этого вируса. Я тогда писал, что убедило бы меня в его рукотворности, но с этой идеей тоже до сих пор бьются и в отсутствие каких-либо данных обе стороны остаются при своих мнениях. Позже мы подробно разбирали статью Юрия Дейгина, который насколько я понимаю до сих пор продолжает терзать эту тему. Вспомним также пятимянутку славы Сони Пековой.

Тесты
В посте про тесты от 26 марта я писал:
Если вы посмотрите на ютюбе как берут образцы, то увидите что это ватка на проволочке, которую засовывают глубоко в нос, а потом вытаскивают - что прилипло, то и есть образец. Повезло собирающему зацепить грубо говоря "большую соплю" - будет очень положительный тест, не повезло и вируса или зараженных клеток не зацепил - и будет отрицательный.
Надо отметить, что мои ранние размышления о тестах были во многом ошибочны. Например, я сомневался в пользе смешивания образцов, хотя сейчас это стало довольно стандартной практикой и она работает, потому что важнее тестировать часто чем супер-чувствительно, также потому что получаемые разведения каждого образца не так страшны, ибо на пике инфекционности вируса в десятки тысяч раз больше, чем требуется для детекции.
В отношении тестов, стоит также вспомнить как Иоаннидес насчитал в 50 раз больше зараженных чем подтвержденных случаев в Санта-Кларе.

Распространение вируса
Разбирал две статьи на тему стабильности вируса на поверхностях, всех это очень интересовало: раз и два. Если помните, в городах даже улицы мыли с хлоркой. Как позже оказалось, через поверхности этот вирус практически не передается. Где-то недавно слышал оценку, что лишь одна из 10 тысяч инфекций связана с такой передачей.
А чуть позже обсуждали возможную передачу через животных, в особенности через кошек, что тоже в итоге оказалось ложной тревогой.

Иммунитет у выздоровевших
Первый пост на эту тему (хотя в комментариях вопросы и раньше были). Напомню, что многие боялись, что иммунитет не будет вырабатываться вообще или будет очень кратковременным. Случаи повторных реинфекций тогда уже сообщали, но на поверку большинство из них оказывались ошибками тестирования. Сейчас нет сомнения в том, что реинфекция может случаться, но вот о ее частоте и о клинических последствиях до сих пор идут споры, на которые накладываются споры о разных вирусных вариантах, некоторые из которых похоже менее чувствительны к иммунному ответу на исходный вирус.

P.S: О, а помните как коронавирус сравнивали с гриппом?
portret

Вакцинация (немного) снижает количество вируса

Initial report of decreased SARS-CoV-2 viral load after inoculation with the BNT162b2 vaccine

Работа сделана в Израиле, людей тестировали на вирус после вакцинации Пфайзером. Поскольку тесты на вирус количественные, то можно построить график количества вируса в образце в зависимости от времени от вакцинации до инфекции. Результаты вот:


По горизонтали - дни после первой дозы, штриховая линия - время второй дозы. По вертикали количество вируса в образце (усредненное за три дня, день внизу и +/-1 день вокруг него), но шкала обратная - чем выше точка, тем меньше вируса. Это не изменения количества вируса в каждом конкретном человеке, а сколько вируса при положительном тесте если человек заражается через какое-то время после вакцины. Цифры над горизонтальной шкалой - количество образцов по которым построены средние и стандартные ошибки для каждого дня. Горизонтальные линии показывают среднее за периоды: 1-11 дней фиолетовая, 12-37 дней зеленая.


Интересно, что такая резкая граница примерно на 11-12 днях - вируса в образцах вдруг становится заметно меньше. Я сначала написал "намного меньше", но на самом деле картинка немного обманчива - если посмотреть на шкалу слева, то замечаешь, что разница между фиолетовой и зеленой линией всего два цикла ПЦР, то есть примерно 4 раза (авторы дают интервал 2.8-4.5). Достаточно ли этого для того, чтобы предотвратить последующую инфекцию? Этого мы не знаем, но я думаю что скорее всего если эффект и есть, то очень незначительный. Обычно количество вируса варьирует не в разы, а на порядки - шкала возможных значений имеет размах 10^6, и наблюдаемые тут средние лежат примерно посередине этого интервала (ближе к верхним значениям). Я даже несколько удивлен, что авторы видят эту разницу в 4 раза, я бы не видя этих данных предположил, что шум слишком велик, чтобы ее заметить, и думаю что она биологически не важна.

Этот результат наводит на подозрения, что Пфайзеровская вакцина не будет существенно предотвращать распространение вируса. Хотя надежда все еще есть - во-первых, вируса все-таки несколько меньше, во-вторых, возможно он менее инфекционен у вакцинированных (например, облеплен антителами), в-третьих, возможно в вакцинированных его количество быстрее падает.

Upd: Извиняюсь за путаницу, что возникла из-за не очень аккуратной формулировки в последнем абзаце. Думал что очевидно о чем речь. Правильно было бы написать "Этот результат наводит на подозрения, что Пфайзеровская вакцина не будет существенно предотвращать распространение вируса от тех людей, что заразятся после вакцинации." Вакцины конечно также должны снижать и шансы заразиться, так что суммарный эффект скорее всего будет выражаться в некотором снижении распространения вируса в популяции.
portret

Защита от повторной инфекции коронавирусом

Assessment of protection against reinfection with SARS-CoV-2 among 4 million PCR-tested individuals in Denmark in 2020: a population-level observational study

Уже начали накапливаться данные о том, защищает ли перенесенная инфекция коронавирусом от повторных инфекций и болезни. На этот вопрос на самом деле далеко не так просто ответить, как кажется, что хорошо видно на вот этой статье.

Авторы воспользовались тем, что в Дании проводилось массовое регулярное ПЦР тестирование на коронавирусную инфекцию (были протестированы >2/3 всего населения, почти половина - как минимум два раза) и все результаты этих тестов сведены в одну большую национальную базу данных, где в том числе можно отследить и повторное тестирование каждого конкретного человека.

Они сравнили тех людей, что получили положительные и отрицательные результаты в первой волне в марте-мае 2020 года, на получение положительного результата во второй волне в сентябре-декабре 2020 года. Получившие плюс в июне-августе были удалены из анализа, таким образом были исключены случаи когда РНК вируса детектируется долго после первой инфекции.

В первой волне у них было 11 тысяч случаев инфекций. Из этих 11 тысяч, 72 (или 0.65%) получили положительные результаты во второй волне. Среди тех, кто не был заражен в первой волне заразились 17 тысяч из пятисот (или 3.27%). Таким образом, перенесенная инфекция защищала от повторной инфекции на 80%.

Авторы также сделали похожий анализ фокусируясь на мед-персонале и получили практически идентичный результат - 81% защиты.

Результаты были похожими для мужчин и женщин.

По возрастам, примерно 80% наблюдалось для всех возрастных категорий до 65 лет. Но вот для людей старше 65 защита падала до 47%.

Интересно также, что наблюдаемая защита была практически одинаковой в период 3-6 месяцев после первой инфекции (79%) и >7 месяцев после первой инфекции (78%), что указывает на то, что она не пропадает со временем (но максимум тут был всего 8 месяцев, что случится дальше - неизвестно).

Все это очень интересно, но стоит сразу же отметить несколько важных моментов. Самое главное - тут речь идет о ПЦР тестах, то есть о заражениях, но при этом нет никакой информации о сравнительной тяжести протекания первой и второй инфекций. Также важно то, что при таком исследовании очень трудно контролировать возможные изменения в поведении после первой инфекции. Некоторые люди становятся более осторожными, некоторые наоборот считают что уже имеют иммунитет и начинают вести себя более рискованно. Переболевшие также возможно с меньшей вероятностью идут тестироваться, но схожие результаты у мед-персонала, который тестировали в обязательном порядке, намекают что этот фактор не очень важен. Наконец, важно отметить что все эти данные были собраны до массового распространения новых вариантов вируса, которые могут иметь иные свойства чем дикий вариант.
portret

Летальность и контагиозность-2

Я когда-то приводил картинку из Guardian на которой для разных инфекционных болезней сравнивались их летальность и контагиозность.
Вот тут есть расширенная и улучшенная версия этой картинки. В ней исправлены многие из косяков, на которые указали читатели в прошлом посте. Хотя кое-какие косяки таки остались, например R0=10 для бешенства. И в дополнение к этому картинка интерактивна и там можно еще сравнить количество случаев в год, общее количество зараженных, и освещение в прессе. Интересно.
portret

Порядочность вакцин

Heterologous prime-boost: Breaking the protective immune response bottleneck of COVID-19 vaccine candidates

Не раз уже в комментах спрашивали о том, какой эффект будет если вакцинироваться сначала одной вакциной, а потом другой. Особенно для тех вакцин актуально, у которых требуется две дозы - можно ли сначала, например, Пфайзером, а вторую дозу АстраЗенекой? Клинических испытаний таких не проводили, даже на иммунный ответ, поэтому ответить мне тут было нечего.

Однако в Китае вот люди из аналога нашего CDC сделали такой эксперимент в мышах. Взяли 4 разные китайские вакцины, основанные на разных принципах и вкололи в разных комбинациях. "Для честности сравнения" дозу выбрали для всех одинаковую - 1/5 от человеческой. Детали про конкретные вакцины можно найти в статье, но авторы и сами их обозначают по платформе: rAd (рекомбинантый аденовирус Ad5, единственная вакцина требующая всего одной дозы), INA (инактивированный вирус), rRBD (рекомбинантый домен из белка S, отвечающий за связывания с рецептором), и mRNA (мРНК).

Сначала сравнение комбинаций первых трех:


Прошу прощения за размер картинки - такой в статье оригинал. Сверху указаны комбинации вакцин и расписание вакцинирования. Три графика снизу - разные методы измерения уровня антител. Слева - нейтрализация вируса SARS-CoV-2. В середине - нейтрализация псевдовируса, который несет на себе белок S от SARS-CoV-2. Справа - связывающиеся антитела.


Что мы видим? Сама по себе вакцина rRBD дает выше титры антител чем rAd или INA. Комбинации INA>rAd и rAd>INA дают титры выше, чем эти две вакцины по отдельности, причем порядок не очень важен. Это интересно. rAd>rRBD работает отлично, а rRBD>rAd почему-то существенно хуже, если судить по псевдовирусу (но не по настоящему вирусу). Почему-то INA>rRBD работает хуже чем все одиночные вакцины или их комбинации, а rRBD>INA более-менее нормально.

Поскольку данные феноменологические, о причинах и механизмах этих различий мы можем лишь догадываться, но очевидно, что порядок и комбинация очень даже могут иметь значение. Некоторые комбинации и порядки намного лучше, чем другие.

ОК, посмотрим теперь на мРНКовую вакцину, которую авторы, во-первых, почему-то скомбинировали лишь с аденовирусной, а во-вторых, не измерили нейтрализацию дикого вируса.


Сверху опять исследуемые комбинации, снизу слева - нейтрализация псевдовируса, справа - связывающиеся антитела.


Видим, что мРНКовая вакцина дает выше титры чем аденовирусная. Комбинация rAd>mRNA работает лучше чем каждая из вакцин по отдельности, а mRNA>rAd примерно так же как мРНКовая. Выводы такие же как и выше - порядок имеет значение.

Напоследок посмотрим также на клеточный ответ:


Вакцины и их комбинации перечислены справа, четыре района на графике - клеточный ответ к разным частям белка S.


Инактивированная вакцина и rRBD вообще не дают никакого клеточного ответа, что несколько экстремальный результат, но вообще про такие вакцины известно, что они плохо вызываеют клеточный иммунитет. rAd сама по себе дает ответ к RBD и к S2-2 району. Что интересно, комбинация INA>rAd работает лучше чем rAd сама по себе. Что-то такое инактивированная вакцина делает, что само по себе дает плохой ответ, но зато хорошо бустается аденовирусом. То же самое наблюдается с комбинацией rRBD>rAd, которая в итоге дает самый лучший ответ, причем (что довольно странно) даже к районам белка, которых нет в вакцине rRBD. Как такое может происходить вообще загадка.

Суммируя: Судя по этим данным, полученным в мышах, разные комбинации вакцин дают разный иммунный ответ, причем определять эту разницу приходится эмпирически, поскольку наших знаний на сегодняшний день не хватает чтобы ее можно было заранее предсказать. В целом комбинации имеют тенденцию работать лучше, чем каждая из вакцин по отдельности, но безразборно комбинировать не стоит - бывают комбинации которые дают и худший результат. По уму, конечно, надо это тестировать в людях. И еще важно отметить что приведенные тут данные - это иммунный ответ, и в статье нет ничего о защитных свойствах этого ответа. В целом, мы ожидаем что более сильный ответ должен коррелировать с лучшей защитой, но этот момент тоже следует тестировать эмпирически. И последнее что стоит отметить - эти данные нельзя автоматически распространять на другие вакцины на этих платформах, т.е. например если тут комбинация rAd>mRNA работает лучше чем каждая из вакцин по отдельности, то это не означает, что комбинация AZ>Pfizer точно будет работать лучше, чем каждая из этих вакцин по отдельности.
portret

Опять об IFR

Estimation of the fraction of COVID-19 infected people in U.S. states and countries worldwide

Что в этой статье делали и насколько правильно, я понятия не имею, я в этом ничего не понимаю. Но выводы вполне согласуются с моими priors, так что я считаю, что статья хорошая :)

Авторы использовали какой-то машин-лернинг чтобы получить модель того, насколько аккуратно сообщаемые цифры о случаях инфекций и смертях отражают реальную ситуацию. Анализировали 50 стран и 50 соединенных штатов. Нашли что почти везде реальные цифры инфекций намного выше сообщаемых. Но при этом разброс все-таки очень большой - в сентябре он варьировал от аккуратности >90% в Катаре и Сингапуре до <10% в Италии, Англии и Бельгии. Соответственно, чем меньше реальных случаев инфекции детектируется, тем выше получается CFR. Красивые (даже чересчур красивые) картинки:


По горизонтали - процент выявляемых случаев, по вертикали - CFR.


И, соответственно, когда они корректируют эти цифры и используют их чтобы высчитать IFR, то большинство разнообразия по CFR исчезает и получаемый IFR оказываются практически идентичными, в районе 0.6%.



Воспользуясь случаем (да что уж там, ради этого я этот пост и писал), похвалю свои способности предсказывать будущее. Ровно год назад я написал:
Мне кажется прицеливаться надо на примерно 50 миллионов зараженных, из них 1% смертей, т.е. около 500 тысяч. Плюс-минус в два-три раза от этой цифры может быть, но равновероятно в любую сторону. И что же? На сегодняшний день оценивают что в США переболело примерно 70 миллионов, а оценки избыточной смертности от kobak дают 560 тысяч смертей. Вы можете сказать "ну, попал пальцем в небо, да еще с такими доверительными интервалами", и я в принципе соглашусь. Цифру в 50 миллионов я взял просто исходя из того, сколько людей в США за год переболевает от гриппа, мне показалось что какие-то факторы будут работать в пользу коронавируса, а какие-то против, но я решил предположить что они примерно друг друга скорректируют. И действительно, вирус оказался гораздо более заразным чем я думал, но с другой стороны я совершенно не ожидал таких мощных мер в виде изоляции, закрытия бизнесов, школ, работы из дома в течение года и прочих довольно экстремальных мер. Однако не стоит мой прогноз и недооценивать: тогда же широкоизвестный в узких кругах юзер arbat предсказывал (видимо следуя уверениям любимого вождя что вирус вот-вот исчезнет): Я думаю, если сейчас, наконец, разрешат делать и использовать тесты, плюс народ на местах сообразит, что максимальная изоляция на пару недель может резко замедлить темпы, и так далее - мы должны удержаться на уровне менее 0.1% зараженных.
portret

ВИЧ и КОВИД

COVID‐19 and HIV co‐infection an emerging consensus

Когда-то давно в комментах кто-то спрашивал про эффект ВИЧ инфекции на коронавирусную инфекцию. Это небольшое письмо суммирует результаты нескольких исследований, указывающих на то, что люди с ВИЧ инфекцией не переносят коронавирусную инфекцию хуже незараженных.

Частота ВИЧ-инфицированных среди людей госпитализируемых из-за КОВИДа сравнима с частотой ВИЧ-инфицированных в окружающей популяции. Сравнение групп людей с ВИЧ и без ВИЧ не показывает дополнительной смертности или осложенений от коронавируса. Но для корректного сравнения нужно делать поправки на то, что популяция людей с ВИЧ может отличаться от общего населения по ряду факторов, которые могут влиять на протекание коронавирусной инфекции.

Люди с ВИЧ инфекцией на современной терапии как правило не доходят до стадии СПИДа, их иммунная система никогда полностью не восстанавливается до изначального состояния, но они вполне нормально переносят инфекционные болезни. Так что это не так уж удивительно.

Однако интересно, что один из описываемых пациентов с ВИЧ был не на лекарствах, с практически исчезнувшими CD4 клетками (50) и огромным количеством вируса (10^6 на мл). Его диагностировали с ВИЧ в 2013 году и он никогда не лечился. Его посадили на антиретровирусную терапию, вылечили найденную PCP (грибковая инфекция, распространенная среди людей со СПИДом), и он нормально оправился от коронавируса.

У такого пациента в первую очередь будет нарушен гуморальный ответ (выработка антител), что указывает на то, что врожденного и клеточного иммунитета может быть достаточно для того, чтобы справиться с коронавирусом. Я пару дней назад слушал презентацию Shane Crotty и он тоже говорил о похожем. Пациенты с серьезными нарушениями в гуморальном иммунитете (либо врожденные нарушения, либо когда B-клетки сносят борясь с раком) без проблем переносят коронавирусную инфекцию, не хуже (или не намного хуже) людей с нормальным иммунитетом.

Все это также интересно в свете того, что нейтрализация вируса плазмой после вакцинации сейчас считается основным коррелятом эффективности вакцины и все беспокоятся о том, что вирус от этого ответа уходит. Как это совместить с фактами выше? Возможно что это особенность именно вакцинного иммунитета. Но вообще стоит подождать исследований по тому, вызывают ли новые варианты вируса осложнения и-или смерти среди вакцинированных? Возможно что этого убегания вирусу достаточно чтобы заразить и распространиться, но недостаточно чтобы вызвать серьезную болезнь.
portret

Вирус, который сломал планету

Ирина Якутенко написала книжку про коронавирус, а я помог ее вычитать и немного поправить. И вот - физическая копия в руках, большое спасибо издательству за такой подарок.


Книжка очень хорошая, написана популярно, при этом несмотря на то, что я должен был помогать ее проверять, я при этом и сам очень много нового из нее узнал и с интересом прочитал. Что мне особенно нравится у Ирины - она очень аккуратно описывает, где уже надежно установленные факты, где более-менее подтвержденные теории, а где только гипотезы. Учитывая как быстро набирается новое знание по коронавирусу, эта книжка неизбежно уже немного устарела, но основные факты там все равно описаны очень хорошо. Рекомендую.
Также рекомендую ее фейсбук: https://www.facebook.com/irina.yakutenko