portret

Верхний пост

Правила журнала
Как легко убедиться посмотрев мои старые записи, я обычно с удовольствием спорю с разными странными личностями приходящими ко мне в журнал. Однако на время эпидемии коронавируса в журнале вводится особый режим: Я хочу чтобы комментарии в журнале были представляющими интерес для читателей, а не просто местом для срача. Поэтому в редких случаях делаю предупредительный выстрел, но вообще за идиотские комментарии, хамство, и флуд отправляю в бан мгновенно.

Содержательные комментарии не по прямой теме поста вполне приветствуются.

Обо мне
Сейчас я довольно много пишу о коронавирусе, но я в нем не специалист. Читайте на свой страх и риск. По своей работе я вот уже больше 20 лет работаю с ВИЧ. Сначала занимался молекулярными аспектами его репликации, потом эволюцией и популяционной генетикой, последние лет 10-12 - вакцинами. Свою личность я не скрываю, можете все обо мне узнать погуглив Yegor Voronin (таких в Штатах немного, в основном выпадаю я).

Под катом в этом посте - небольшая выборка из написанного за последние 18 лет (с перерывом года на полтора), чтобы вам проще было сориентироваться.

Collapse )
portret

Коронавирус НЕ мутирует

До сих пор постоянно встречаю что в реальной жизни, что в интернетах фразу "вирус мутирует", с самыми разными смыслами. Иногда говорящий имеет в виду что он мутировал и стал менее опасным, иногда наоборот - что он мутировал и теперь вакцины не сработают и "мы все умрем". Так что стоит повторить - вирус конечно мутирует, все вирусы постоянно мутируют в том смысле, что полимеразы синтезирующие их гены не идеальны и иногда делают ошибки. Но пока нет никаких свидетельств того, что он приобретает какие-то новые свойства.

Опять же, важно понимать, что мутации и связанные с ними изменившиеся свойства вируса (если таковые имеются) случаются в каждом конкретном вирусе, а не во всех вирусах во всем мире сразу. Если где-то даже появится мутировавший вирус, то у него займет очень много времени чтобы распространиться по миру и вытеснить другие варианты. Учитывая насколько распространен уже коронавирус по планете, этот процесс займет как минимум несколько месяцев, а скорее всего намного дольше.

Вирус становится менее (или более) патогенным
- Нет никаких причин считать, что вирус почему-либо должен стать менее (или более) патогенным. Я еще в 2007 году сделал запись Аттенуация в которой это объясняется. Сейчас я ее как следует обновил и переписал, очень советую прочитать, если вас интересует ослабление вирусов.
- Нет никаких свидетельств того, что вирус стал менее патогенным. Уменьшившаяся в последнее время летальность может быть объяснена самыми разными причинами. Конечно, теоретически может быть что какие-то варианты вируса стали менее патогенным, но надежных свидетельств этому нет.

Вирус стал лучше распространяться
- Нет никаких причин считать, что вирус должен почему-либо стать более заразным.
- Существует один вариант вируса про который подозревают, что он распространяется лучше - D614G, я про него писал. Мне эти данные показались убедительными, но я не специалист, а специалисты все еще про него спорят. Так или иначе, этот вариант уже распространился, так что бояться этого "более заразного вируса" уже поздно, он уже давно с нами.

Вирус научился уходить от иммунного ответа
- Теоретически в этом есть смысл, по мере накопления иммунитета вирусу может быть полезно начать избегать существующий иммунный ответ в популяции. Но нет никаких причин считать, что вирус непременно научится это делать. Это зависит от строения вируса - некоторые очень вариабельны, а некоторые - нет. Коронавирус скорее относится к последним, но надежных результатов пока нет.
- Нет серьезных свидетельств того, что вирус мутирует уходя от иммунного ответа. Иногда приводят в пример случаи повторной инфекции, но таких случаев пока всего десять, и по ним мы не можем судить что именно происходит - являются ли они исключениями из правил, или связаны с "потерей иммунитета", или действительно вызваны тем, что вирус мутировал. Это следует все как следует изучать, но пока таких данных нет. Есть также работы показывающие что в пробирке вирус может уходить от нейтрализующих антител, но их применимость к реальным инфекциям остается невыясненной.

И еще раз стоит повторить, что SARS-2 не похож в смысле мутаций на грипп. Он мутирует намного реже чем вирус гриппа. У него нет такого большого существующего разнообразия как у гриппа. И у него нет животных резервуаров из которых к человеку регулярно попадают новые и новые варианты, как это происходит с гриппом.
portret

Пауза АстроЗенековской вакцины

Вчера вечером вышло сообщение что испытание коронавирусной вакцины от АстраЗенеки было приостановлено из-за какой-то серьезной медицинской проблемы у одного из волонтеров. Некоторые новостные статьи говорили что проблемой является transverse myelitis (воспаление спинного мозга, которое может быть вызвано вирусной инфекцией), но подтверждения я этому не нашел, а нашел что случай transverse myelitis был на ранних стадиях испытаний этой вакцины, связь с вакциной была не выяснена. Так что возможно это просто журналисты напутали или кто-то просто предположил что это именно transverse myelitis. Если кто-то видел подтверждение что новый случай - тоже transverse myelitis, то кидайте в комменты.

Такие паузы дело довольно стандартное. Если вы наблюдаете за тысячами людей в течение года-двух, то просто по теории вероятности у кого-то будут случаться медицинские проблемы. Для каждого испытания формируется комиссия экспертов независимых от спонсора испытания, которые рассматривают имеющиеся данные, иногда запрашивают дополнительные анализы, и в итоге высказывают свое мнение о том, насколько вероятно что наблюдаемые проблемы связаны с вакцинацией, а также дают рекомендацию относительно того, стоит ли прекращать испытание. Именно это сейчас и произошло. Компания сама поставила испытание на паузу и передала этот случай такой комиссии. Насколько я понимаю (и это было бы вполне логично и стандартно) никакой детальной информации о волонтере на данный момент нет, неизвестно даже получил ли волонтер вакцину или плацебо. Комиссия все это рассмотрит и выдаст свое заключение, скорее всего довольно быстро, возможно даже сегодня.

И раз уж зашла речь, то это хороший повод напомнить о том, почему так важно тестировать вакцину в клинических испытаниях прежде чем выпускать ее на рынок. В испытаниях существует система которая позволяет вовремя детектировать подобную проблему и провести ее расследование. Волонтерам делают массу разных анализов и сохраняют образцы на разных стадиях (до и после каждой дозы) позволяющие если надо сделать дополнительные тесты. Расследование проводят специалисты с большим опытом подобных анализов в клинических испытаниях. Врачи и другой медперсонал в поликлиниках или аптеках естественно не могут так тщательно отслеживать своих пациентов и вовремя расследовать возможную связь с вакциной.
portret

Опять про вакцину от Гамалеи

На прошлой неделе в очень престижном журнале Lancet вышла статья с результатами испытаний первой и второй стадии вакцины от института Гамалеи. Я был занят, поэтому ни прочитать ни написать что-либо не успел, только сейчас руки дошли. За это время prof_afv разобрал данные как по безопасности, так и по иммунному ответу:
Статья о ГамКовидВак в Lancet. Часть 1 - иммуногенность
Статья о ГамКовидВак в Lancet. Часть 2 – безопасность
Я с его выводами совершенно согласен, так что если хотите узнать что я думаю - читайте там.

Добавлю лишь пару моментов:
1. У довольно большого процента людей существуют антитела к вирусу Ad5, что по идее должно снижать эффективность этого вируса как вектора для вакцины. Результаты от китайской вакцины основанной на этом векторе показали что такой эффект действительно имеется. Поэтому довольно удивительно, что авторы не обнаружили эффекта таких антител на своей вакцине. Это не то чтобы невозможно, но хотелось бы увидеть графики с титрами, а не просто коэффициенты корреляции в таблице.
2. prof_afv на мой взгляд слишком мягко критикует то, что эти испытания названы испытаниями смежных 1/2 стадий. То, что они называют испытанием первой стадии (введение Ad5 и Ad26 компонент по отдельности), таковым на самом деле не является. Испытание первой стадии должно тестировать именно конечный продукт (то есть комбинацию Ad5 и Ad26), а не отдельные его части. Соответственно когда они тестируют свой конечный продукт на 20 волонтерах, это и есть испытание первой стадии, а никакой не второй. Это очень грубая манипуляция и я несколько удивлен, что статью пропустили в таком виде. Хотя возможно рецензенты тут ничего уже сделать не могли, потому что определение стадий испытаний - это ответственность регуляторных органов в стране, где они проходят.

Еще сегодня в новостях открытое письмо от группы ученых из Италии, в котором они указывают на странные совпадения в результатах иммунного ответа между разными группами внутри этого испытания. Я не знаю, что о нем думать. Конечно, некоторые странные совпадения там действительно имеются, но мне они не кажутся уж прямо явными фальсификациями, вполне могут быть и совпадениями. Но главное - то что авторы внесли в свой список совпадений титры антител на 21 и 28 день (красные и желтые коробочки на рисунке 2), наводит на мысли, что они очень вольно интерпретируют "совпадения" - на мой взгляд нет ничего удивительного в том, что титры антител сильно не изменились за неделю. Но вообще по "совпадениям" я не специалист, надо спрашивать людей анализировавших например результаты выборов или голосований на математические аберрации. И вообще я не вижу зачем ученым из Гамалеи было бы нужно рисовать эти титры - я не сомневаюсь, что если вставить ген белка S в аденовирус и ввести это человеку, то иммунный ответ будет, рисовать ничего не надо.
portret

Немного про защитный иммунитет

В предпоследнем выпуске TWIV, Шейн Кротти подтвердил то, о чем я где-то у себя в журнале уже писал (возможно в комментах): Утверждения о быстрой потере иммунитета к SARS-2 изрядно преувеличены.

После инфекций или вакцинаций уровень антител всегда после пика падает, причем как минимум с двумя разными периодами полураспада. После того как организм справился с инфекцией, большинство клеток производящих антитела довольно быстро умирают, и производство новых антител прекращается. Первый период - это исчезновение антител наработанных во время инфекции, период полураспада тут обычно одна-две недели и занимает оно от двух до четырех месяцев. Поэтому в первые несколько месяцев уровень антител всегда падает примерно на порядок. После этого все определяется тем, как ведут себя оставшиеся в живых плазма клетки (долгоживущие клетки производящие антитела). У них полураспад гораздо дольше, от многих месяцев до десятков лет, и чем он определяется точно никто не знает, но факт тот, что он занимает гораздо дольше, поэтому уровень антител наблюдаемый через 6 месяцев после инфекции обычно остается довольно стабильным. Я пока видел только статьи о первой стадии падения, но не о собственно долговечности антител во второй стадии. Это падение на начальной стадии - вполне нормально и не является какой-то особенностью именно коронавирусной инфекции.

Хотя динамика уровня антител после инфекций или вакцинаций примерно одинакова, разные инфекции и вакцины достигают разных пиковых уровней количества антител, соответственно если пиковый уровень был очень высоким, то после падения и выхода на стабильную фазу он будет все еще довольно высоким и скорее всего защитным. А если начальный уровень был низким, то после падения он может стать недетектируемым. Уровень антител после SARS-2 инфекции очень сильно варьирует и коррелирует с тяжестью болезни, кто сильнее болел, у того и титр антител будет выше (как правило). Очень мало (или вообще нет) случаев, когда антитела после инфекции не детектируются совсем. Соответственно, у людей что переболели легко - уровень антител с самого начала не очень высок, и после первого падения становится совсем низким или даже недетктируемым.

Падение уровня антител конечно беспокоит, но не надо забывать что это лишь одна часть иммунной системы. Помимо нее остаются клетки памяти (B, CD8 T, CD4 T) и они вполне могут иметь защитные свойства, если не против инфекции, то против болезни.

Шейн также сказал, что все разговоры о том, что иммунитет к сезонным коронавирусам недолговечен основаны всего на одном исследовании из Англии (ссылку к сожалению не дали, а самому искать некогда), в котором людей намеренно заражали сезонным коронавирусом, а потом через 8 месяцев заражали опять и все тестируемые заразились. Но он указал на то, что в результате повторной инфекции никто из тестируемых не заболел, т.е. иммунитет не защищал от заражения, но защищал от болезни. Если кто-то найдет статью, то хотелось бы еще увидеть, пытались ли авторы повторно заразить людей не через 8 месяцев, а скажем через месяц после первой инфекции - возможно используемая ими доза была такой высокой, что даже пиковый иммунитет не мог с ней справиться.

По поводу повторных заражений, немного обсуждали в прошлом посте. И еще в иммунитетную копилку - вчерашний пост от prof_afv.

Upd: Нагуглил вот такой вот интересный препринт: Coronavirus protective immunity is short-lasting. На первый взгляд, несмотря на пессимистичное название, там все выглядит не так уж плохо. Самые ранние реинфекции там наблюдались через 6 месяцев (редко), самый частый срок реинфекции был 12 месяцев, а медианный срок 2-4 года. Странно, что статья будучи на стадии препринта еще в июне до сих пор нигде не была опубликована, возможно в ней какие-то серьезные проблемы, надо внимательно прочитать.
portret

Заказы на вакцины

Интересная статья в Nature:
The unequal scramble for coronavirus vaccines — by the numbers
Даже если по-английски не читаете, посмотрите картинки - они должны быть вполне понятны.

Поясню что может быть неясно:
Первая картинка: Возможности производства и заказы (в миллионах доз)
- заштрихованное: возможности производства в 2020 году, цельный оранжевый - в 2021 году
- синие цвета: объявленные заказы

Вторая картинка: Кто сколько заказывает (в дозах на человека)
- темно-оранжевый: гарантированные покупки; светло-оранжевый: возможность увеличить заказ

Третья картинка: Где вакцины будут производиться (в миллиардах доз)

Важное уточнение из текста статьи: Все эти мощности - это заявленные, а не уже существующие, и по мнению некоторых экспертов это очень завышенные цифры. Особенно для вакцин, которые раньше массово не производились (РНКовые, аденовирусные).
portret

(no subject)

Я занят и в ближайшую неделю вряд ли буду что писать. Пока про коронавирус советую всем читать prof_afv.
portret

Регистрация российской вакцины

Я не собирался комментировать (вроде и так все понятно), но народ приходит сюда и в ФБ и продолжает спрашивать и и даже родственники спрашивают, так что напишу. Полезно также прочитать прошлую запись и коменты к ней для контекста.

Что обсуждаем
Очень большая проблема - отсутствие какой-либо связной информации о том, что это за вакцина, как ее тестировали и что вообще происходит. На сайте института Гамалеитоже нет никакой информации кроме ссылок на новостные издания. Публикаций в научных журналах нет. Поэтому о происходящем приходится лишь догадываться по обрывкам из разных интервью или новостных статей. Update: Указали еще на официальный сайт вакцины: https://sputnikvaccine.com/ Но там тоже довольно жидко с реальной информацией, это скорее маркетинговый сайт.

Что за вакцина?
Все что я нашел: Вакцина основана на двух аденовирусах, первая доза на Ad5, вторая на Ad26. И там и там вирус не может размножаться, он доставляет в клетки ген для короновирусного белка S. Существуют кандидатные вакцины основанные на этих вирусах, но на данный момент нет ни одной лицензированной вакцины, которая бы использовала этот подход. Update: Оказывается, наоборот - сначала Ad26, потом Ad5. Каждого вируса дают по 1011 частиц, что близко к аналогичным вакцинам от других компаний.

Как тестировали вакцину?
Было проведено два испытания, оба первой стадии, т.е. на небольшом количестве (в сумме - около 40) здоровых относительно молодых (18-50 лет) человек. Испытания тестировали безопасность вакцины и иммунный ответ. Результаты нигде не опубликованы, и даже основные результаты не оглашены в виде пресс-релиза. Все что мы слышим - утверждения о том, что вакцина показала себя безопасной и вызвала антитела к вирусу. Стоит отметить, что на сегодняшний день неизвестно, какой именно иммунный ответ будет защищать от коронавируса, поэтому по результату об иммунном ответе невозможно судить о том, будет ли вакцина эффективна против вируса и если будет, что именно она будет делать - предотвращать инфекцию, болезнь, или смерть. Или вообще ничего. Или вести к ухудшению болезни (как я писал ранее, это возможно, но маловероятно).

Можно ли что-нибудь сказать о вакцине по ее аналогам?
Поскольку непосредственной информации нет, можно немного пофантазировать. Вакцины для других вирусных инфекций (в том числе для ВИЧ) основанные на Ad5 и Ad26 ранее тестировались в людях. Сами по себе они как правило довольно безопасны, поскольку их основа, аденовирусы, изменены так, что они не могут размножаться. Но это также означает, что для получения хорошего иммунного ответа их надо вводить довольно много. Проблема с Ad5 в том, что это очень распространенный вирус и процентов 20-50 людей имеет к нему иммунитет, что делает вакцину не эффективной. Китайцы это уже увидели на своей вакцине основанной на Ad5. Но вторая доза с Ad26 может помочь, к Ad26 иммунитет редко у кого есть. Так что я бы предположил, что если вакцину правильно сделать, то она скорее всего будет безопасна, с какой-то эффективностью, но эффективна не для всех. Но это надо обязательно проверять, особенно внимательно для Ad5 - одна из вакцин для ВИЧ основанная на этом векторе среди иммунных к Ad5 людей вызывала увеличение вероятности инфекции. Это скорее всего эффект специфичный именно для ВИЧ, но точно никто не знает.

Что значит регистрация вакцины?
Обычно регистрация означает, что регуляторное агентство в стране рассмотрело все предоставленные данные, сочло ее достаточно безопасной и эффективной, и разрешило компании продавать вакцину. В данном случае была сделана некая "условная регистрация". Она позволит компании (институту Гамалеи?) с сентября продавать вакцину для использования в группах риска, которые не очень хорошо определены. Где-то говорят о врачах и учителях. Где-то о стариках (что странно, потому что на них ее не испытывали). Параллельно будет делаться то, что обычно всегда делается до регистрации - будет проводиться испытание третьей стадии, чтобы узнать реальную эффективность вакцины. К январю они собираются это испытание закончить и разрешить продавать вакцину всему населению.

Россия первая добилась таких результатов?
Нет, испытания первой стадии были проведены уже примерно для десятка вакцин, может чуть меньше. В отличие от гамалеевской вакцины, результаты этих испытаний были опубликованы и о них можно прочитать в научных журналах. Эти вакцины тоже показали безопасность и иммунный ответ, который довольно сильно отличается для разных вакцин - у кого-то лучше, у кого-то хуже. Но эти вакцины не регистрировали, потому что регуляторные агентства в соответствующих странах считают, что данных о безопасности на небольшой группе людей и об иммунном ответе недостаточно для регистрации. США требует испытания на десятках тысяч людей и с подтвержденной эффективностью не менее 50%. В России просто снизили планку до чрезвычайно низкого уровня, которому не следуют практически нигде в мире. Единственная страна где было сделано что-то похожее, это Китай, в котором на основании похожих данных тоже выдали "условную регистрацию" по которой армия в случае кризиса может вакцинировать солдат.

Что ты обо всем этом думаешь?
Подобная регистрация идет вразрез со всеми международными нормами, которые были установлены не с потолка, а как правило в ответ на разного рода проблемы с лекарствами или вакцинами в прошлом. Обходить их, даже в условиях пандемии - это редкостный идиотизм, по-видимому сделанный в угоду Путину, дабы тот мог сделать громкое заявление. Я сомневаюсь что этой вакциной реально кого-то будут массово вакцинировать в ближайшее время (или можно сказать - надеюсь, что не будут), не только потому что вакцина недостаточно протестирована, но еще и потому что институт Гамалеи это не фарм-компания, у них нет опыта разработки масштабного производства вакцин, да еще таких новых. Если же вдруг она действительно появится, то лично я бы не стал ею вакцинироваться до появления надежных данных о ее безопасности и эффективности.

Еще вопросы есть?

Update: В комментах дали ссылку на инструкцию по применению вакцины, в которой приведены не полные данные исследований, но по крайней мере средние полученные титры. Ответ был получен у 100% вакцинированных, средний титр связывающихся антител - 104, нейтрализующих - 50. Это лучше чем у Кансиновской вакцины на Ad5, и лучше чем у оксфордской вакцины на ChimpAd, но хуже чем у модерновской или пфайзеровской (обе РНКовые).
portret

Вакцины от гриппа

И опять не о коронавирусе. Оказывается мою презентацию про вакцины от гриппа с форума "Ученые против мифов" выложили уже на ютюб, а мне и не сказали. Если вы читали мои посты в ЖЖ на эту тему, то ничего нового вы там не узнаете, но некоторые почему-то хотели именно видео. Наверно на меня, красивого, посмотреть :) Вот теперь это возможно: https://www.youtube.com/watch?v=Kdewsr96oIY