?

Log in

No account? Create an account
Yegor Voronin Below are the 25 most recent journal entries recorded in the "Yegor Voronin" journal:

[<< Previous 25 entries]

January 1st, 2020
02:21 pm
[User Picture]

[Link]

Журнал
Журналу исполнилось 14 лет.

Меня зовут Егор Воронин, хотя последние 20 с лишним лет (с тех пор как я приехал в Штаты) я чаще пишу свое имя как Yegor Voronin. Хотя в этом журнале я пишу всегда лишь о том, что лично мне в данный момент интересно, опрос в комментах к этой записи говорит, что большинство читателей ко мне приходят за постами о науке, в основном о ВИЧ. Я изучал этот вирус (и его родственников) в лаборатории лет 12, а последние 9 лет я работаю в очень маленькой организации Global HIV Vaccine Enterprise, которая поддерживает работу очень большого альянса организаций, работающих над вакциной от ВИЧ.

Большинство записей в журнале помечены тэгами, пользуйтесь ими для того, чтобы найти то, что вам интересно. Под катом в этом посте - небольшая выборка из написанного за 14 лет, чтобы вам проще было сориентироваться.

Read more...Collapse )

Tags:

(368 comments | Leave a comment)

August 30th, 2017
02:04 pm
[User Picture]

[Link]

Первая генная терапия идет в клиники
FDA сегодня одобрило использование технологии CAR-T (я о ней писал) для лечения acute lymphoblastic leukemia (ALL). ALL должна происходить из B-клеток, она должна быть устойчива к существующим препаратам, пациентам должно быть меньше чем 25 лет, и госпитали должны иметь специально-обученный персонал, умеющий контролировать цитокиновый шторм. Новартис также обязаны провести долгосрочное исследование безопасности этой процедуры для пациентов. Стоимость одноразовой процедуры - почти пол-миллиона долларов.

Это первая такая терапия, но (насколько я понимаю) патенты на принцип CAR-T уже истекли и поэтому конкурентов достаточно и работают они над самыми разными видами рака.

Сейчас наверно хороший момент оглянуться назад и посмотреть сколько времени уходит на разработку такой терапии. Собственно идея химерных рецепторов была протестирована аж в 1991 году, т.е. уже 26 лет назад! Однако ранние версии работали очень плохо и прошло 8 лет прежде чем были созданы более активные версии. Примерно тогда же (в 1998 году) были разработаны более эффективные методы доставки генов (кстати, основанные на ВИЧ). Первый эффективный результат в пациенте был опубликован в 2011 году. После этого в игру включился Новартис и довольно быстро (к 2013 году) провел два испытания на примерно 50 пациентах. И вот наконец сейчас эту технологию наконец начинают использовать доктора.

Tags: , ,

(13 comments | Leave a comment)

July 31st, 2017
04:19 pm
[User Picture]

[Link]

Фотобакет
Пришлось вручную перенести картинки и переделать ссылки. Не во всех постах, конечно. Прошелся по тем, что отобраны для верхнего поста.

А про фотобакет такой вопрос - что для них будет хуже, если я у них аккаунт закрою или если он останется, хоть я им даже и не буду пользоваться? Мне все равно, но хочется им хотя-бы чуток напакостить. Может наоборот - не закрывать, а залить туда гигов 20 картинок и оставить их там лежать мертвым грузом?

(14 comments | Leave a comment)

July 24th, 2017
11:04 am
[User Picture]

[Link]

ВИЧ в Восточной Европе и Центральной Азии
UNAIDS к конференции в Париже выпустила очередной доклад по ситуации с ВИЧ в мире.

Количество новых инфекций в целом снижается, за исключением Восточной Европы и Центральной Азии.


(Обратите внимание на то, что вертикальные шкалы на правом и левом графике отличаются.)

Рост новых инфекций в этом регионе связан в первую очередь с Россией (81% всех новых инфекций) и Украиной (9% всех новых инфекций). В России в 2016 году было зарегистрировано 103 тысячи новых инфекций.

Со смертностью от СПИДа похожая ситуация:



В 2016 году в России было зарегистрировано 30 тысяч смертей от СПИДа (от примерно 40 тысяч во всем регионе).

Tags: ,

(12 comments | Leave a comment)

July 21st, 2017
10:18 am
[User Picture]

[Link]

Коровы спасут человечество от ВИЧ!
Вы возможно вчера видели новости про коров и ВИЧ? Почему-то вдруг целый ряд новостных изданий подхватили именно эту статью, видимо трудно удержаться от таких заголовков.

Так при чем же тут коровы? Объяснение придется начать издалека.

Разнообразие ВИЧ в мире - одна из самых больших проблем для разработки профилактической вакцины. Сделать вакцину которая предотвращает инфекцию определенным видом вируса - непросто, но в животных это было сделано. К сожалению, такая вакцина не будет предотвращать инфекцию другими вариантами ВИЧ, потому что они отличаются от вируса в вакцине, так что иммунная система уже не распознает их.

Однако известно, что небольшой процент людей после многих лет инфекции вырабатывают так называемые "нейтрализующие антитела широкого спектра действия". Эти антитела (в клеточной культуре) очень эффективно нейтрализуют самые разные варианты ВИЧ. Некоторые из таких антител нейтрализуют >90% всех известных вариантов ВИЧ. Предположительно, если бы мы смогли создать вакцину, которая вырабатывает такие антитела, то она бы предотвращала инфекцию самыми разными вариантами ВИЧ.

Для того, чтобы научиться вырабатывать такие антитела, нужно иметь представление о том, как именно им удается нейтрализовать такое разнообразие вирусов. За последние 5 лет произошел огромный прогресс в этой области и сейчас уже известны более-менее "стандартные" способы действия таких антител. Довольно много нейтрализующих антител широкого спектра действия используют следующий способ:



Вирусный белок тут снизу, он покрыт гликанами - олигосахарами, которые защищают уязвимые части белка - те, которые выполняют важные функции в вирусе и поэтому не могут меняться так свободно, как другие его части. Антитело PGT145 широкого спектра действия показано серыми и фиолетовыми структурами сверху. У каждого антитела есть участок HCDR3, играющий важную часть в распознавании мишени, и у PGT145 этот участок очень длинный, что позволяет ему проникнуть между гликанами на поверхности белка и с помощью отрицательно-заряженного участка связаться с положительно-заряженным участком на поверхности вирусного белка оболочки.

Для того, чтобы выработать такие антитела с помощью вакцины, разные группы ученых в мире создают белки, которые аккуратно воспроизводят структуру вирусного белка оболочки, в том числе и гликаны на его поверхности. Они исходят из предположения, что если дать иммунной системе белок в правильной конформации, то иммунная система будет способна выработать подобные антитела. Однако тестирование этих реагентов на мышах, кроликах, и обезьянах пока не увенчалось успехом - они вырабатывают нейтрализующие антитела, но не широкого спектра действия (на людях еще не тестировали). Предположительно, проблема заключается в том, что антитела с длинным участком HCDR3 очень редки, и поэтому очень малы шансы на то, что они будут активированы данной вакциной. Но возможно также и то, что белок в этой вакцине на самом деле нестабилен или имеет еще какой-нибудь дефект.

И вот тут мы наконец добираемся до коров.

По не совсем понятным причинам, у коров очень большой процент антител имеет длинный участок HCDR3. Это не означает что их иммунная система лучше, чем у людей или мышей, это просто такое необычное ее свойство, но этот факт можно использовать для того, чтобы ответить на вопрос выше - заключается ли проблема в белке в вакцине или в недостаточном количестве антител с длинным участком HCDR3?

Коров вакцинировали этим белком и те довольно быстро выработали нейтрализующие антитела широкого спектра действия. Через 40 дней они были способны нейтрализовать 20% всех известных вариантов ВИЧ, а через год - больше 80%. Это подтверждает, что с белком все в порядке и что проблема у мышей, обезьян (и скорее всего - людей) в том, что антитела с HCDR3 очень редки.

Что это означает для разработки ВИЧ вакцин? Этот результат был вполне ожидаемым и большинство групп уже какое-то время работают над разработкой вакцин, в которых сначала будет использоваться белок, который будет эффективно активировать B клетки имеющие антитела с длинным HCDR3 участком, даже если те не связываются эффективно с ВИЧ. После такой стимуляции антител с длинным HCDR3 можно будет использовать белок из данного исследования, чтобы из этого нового разнообразия антител выбрать те, которые специфично распознают именно ВИЧ.

Tags: ,

(7 comments | Leave a comment)

July 7th, 2017
10:56 pm
[User Picture]

[Link]

Пираты XXI века
Вы, наверно, уже слышали, что Photobucket втихоря выключил бесплатным пользователям возможность вставлять где-либо хранящиеся у них фотографии. Теперь за эту функцию они хотят (та-да!!!) 400 баксов в год. Я ими одно время довольно активно пользовался, а потом (года 4 назад) перешел на платный smugmug. Но в старых постах в ЖЖ остались фотографии хранящиеся на photobucket, и теперь вместо них видно вот такое безобразие:



Учитывая, что огромное количество хостингов для фоток вполне себе выживают получая с пользователей вроде меня 40 баксов в год, требование заплатить 400 является натуральным рекетом. Платить я их не буду, хотя старых постов немного жаль. Для некоторых из них я перенесу фотографии на smugmug, но менять все ссылки - дело чрезвычайно трудоемкое и поэтому придется ограничиться лишь несколькими наиболее интересными или важными. На остальные забью, акаунт на фотобакете закрою и пожелаю ему накрыться в ближайшее время медным тазом.

Tags:

(37 comments | Leave a comment)

June 28th, 2017
09:40 am
[User Picture]

[Link]

Статистика смертей
Кстати о картах. На 538 есть карта статистики смертей по counties с 1980 по 2015 год. Выберите HIV&TB и пролистайте по годам - отлично виден резкий всплеск смертей от СПИДа в конце 80 и начале 90-х и такое же резкое их падение после 1996 года, когда была разработана ВААРТ.

Tags: ,

(60 comments | Leave a comment)

June 21st, 2017
08:33 pm
[User Picture]

[Link]

ВИЧ в США
В 2015 году в США был 1.1 миллион людей живущих с ВИЧ, 39 тысяч новых инфекций, 18 тысяч диагнозов СПИД, 6.7 тысяч смертей.

По эпидемиологии ВИЧ в США есть отличный ресурс - AIDSVu. Они собирают публично доступные данные и делают по ним карты, графики и плакаты. Они только что сделали ежегодное обновление своих карт по данным за 2014/2015 годы. Там можно довольно подробно посмотреть кто и где заражается ВИЧ, болеет СПИДом и умирает от него.



Что они отмечают, как заслуживающее внимания:
- Южные штаты несут непропорционально большую долю новых инфекций и смертей. В них проживает 37% населения, но на них приходится 52% новых инфекций и 49% смертей.
- Новые инфекции непропорционально распределены между расами: Черных в США всего 12%, но на них приходится 45% новых инфекций.
- Количество новых инфекций среди молодежи продолжает расти. Общее количество новых инфекций в США с 2008 года снизилось на 18%, а среди молодежи (13-24 года) - увеличилось на 2%.

Tags: ,

(22 comments | Leave a comment)

June 19th, 2017
10:40 pm
[User Picture]

[Link]

Великий и ужасный
Продаю за что купил вот здесь:

Сказка "Волшебник из страны Оз" - аллегория на политическую ситуацию в Штатах в конце 19 века. Помимо республиканцев и демократов, тогда в Штатах раскрутилась партия популистов. О деталях можете послушать собственно подкаст, но для понимания аллегории следует указать, что это была партия бедняков, в основном бедных фермеров, и одним из ее основных требований было расслабление золотого стандарта и выпуск дополнительных долларов, обеспеченных серебром.

Элли - это сама Америка, которая хочет вернуться к былому величию.
Страшила - это фермеры.
Железный Дровосек - потерявшее все бедняки.
Трусливый Лев - один из лидеров партии, славившийся своим зычным голосом, но неспособный устоять против критики.
Страна Оз - унция (в данном случае золота) обозначается oz, т.е. это страна, подчиняющаяся золотому стандарту.
Гудвин - "великий и ужасный" золотой стандарт, на деле оказавшийся мошенником и обманщиком.
Серебрянные башмачки Гингемы - серебрянный стандарт, который был с Элли во время всех ее приключений и который легко мог в любой момент доставить ее туда, куда она так хотела попасть.

Tags:

(4 comments | Leave a comment)

09:17 am
[User Picture]

[Link]

Книга о ВИЧ
Предлагают написать научпоп книжку о ВИЧ, но что-то я сомневаюсь - кому она нужна и зачем? Но может я чего-то не понимаю? Признаюсь, что сам я читаю научпоп крайне редко и предпочитаю короткие небольшие истории о людях или недавних открытиях, а никак не популярный пересказ того, что можно прочитать в учебнике. Поэтому вопрос к тем, кто более-менее регулярно покупает или читает научпоп книжки: Взяли ли бы вы в руки книжку о ВИЧ? Почему? Что бы вас в такой книжке заинтересовало?

Tags:

(101 comments | Leave a comment)

June 12th, 2017
12:50 pm
[User Picture]

[Link]

О трудностях сбора и интерпретации статистики
http://slatestarcodex.com/2014/11/25/race-and-justice-much-more-than-you-wanted-to-know/
(via avva)

Tags:

(Leave a comment)

May 19th, 2017
12:13 pm
[User Picture]

[Link]

Ouch
Trump has inaugurated the age of Kardashians in the White House, and it will be far harder to roll that back than to undo Obamacare. There is a particular perversity in obtaining a handful of Supreme Court justices at the cost of undermining the norms of the Constitution that it will be their job to defend.

Практически всю статью можно разобрать на цитаты.

Tags:

(10 comments | Leave a comment)

May 4th, 2017
09:11 am
[User Picture]

[Link]

На самом деле
Недавно в каком-то из подкастов услышал интересную мысль, что доступ к информации является признаком статуса в человеческом обществе. "Я знаю что-то, чего не знаешь ты. Следовательно - мой социальный статус выше." Эта многое объясняет, иногда даже такие вещи, которые казалось бы с ней не связаны. В частности, в пример приводилась мода. Выбор одежды последнего стиля, это не просто демонстрация возможности купить эту одежду (а как правило она дороже, чем ширпотреб), но и демонстрация того, что ты знаешь, что именно нужно покупать. Именно этот фактор объясняет почему мода так быстро меняется - информация неизбежно распространяется по всему обществу и как только это происходит - она теряет ценность. Для поддержания статуса необходимо обязательно иметь информацию, которая недоступна для большинства людей.

Другой пример, это сплетни. Когда человек пересказывает сплетню другому, он говорит: "Определенная информация доступна только людям с большим социальным статусом. Я ее имею, а ты еще нет. Следовательно - мой социальный статус выше."

Фраза "на самом деле" - тоже показатель такого статуса. Большинство людей имеют о чем-то информацию Х, а я имею информацию Y. Посты и статьи с такими фразами пользуются большой популярностью. Их больше читают, ими чаще делятся, к ним оставляют больше комментариев.

И наконец, сеня часто спрашивают, что движет ВИЧ-дениалистами. В соц-сетях подавляющее большинство перепостов или комментов на эту тему - это именно приобретение статуса путем демонстрации доступа к информации по принципу "на самом деле".

(34 comments | Leave a comment)

May 2nd, 2017
09:19 am
[User Picture]

[Link]

Платформа Иоаннидиса
Defending Biomedical Science in an Era of Threatened Funding
О Иоаннидисе все еще говорят, как о потенциальной замене Френсиса Коллинза, поэтому интересно почитать, где он видит проблемы и как их хочет решать.

(12 comments | Leave a comment)

April 27th, 2017
05:49 pm
[User Picture]

[Link]

Вакцина от малярии
Табличку надо будет обновить.

Впервые собираются использовать вакцину от малярии. Новость была бы очень хорошей, но там все чрезвычайно сложно и возможно, что все закончится провалом.

Вакцина называется RTS,S/AS01, ей уже почти ровно 30 лет, и на ее разработку было потрачено больше чем 500 миллионов долларов.

Вакцина основана на вирусе гепатита B. Если в дрожжах синтезировать белок оболочки HBV, то он самопроизвольно собирается в вирусоподобные частицы. В этой вакцине к белку оболочки HBV присоединен кусок малярийного белка, так что именно он будет находиться на поверхности этих вирусоподобных частиц и на него будет нацелен иммунный ответ. Эти частицы смешиваются с адьювантом AS01, который усиливает иммунный ответ.

Звучит отлично, но на практике работает не очень. Для выработки необходимого иммунного ответа, вакцинировать приходится три раза с промежутком в месяц, и потом еще чтобы продлить эффективность нужна четвертая доза на 20 месяце. Следили за детьми 4 года.

Эффективность вакцины от малярии можно измерять разными способами.
Если смотреть на общее количество подтвержденных случаев малярии, то вакцина снижает их количество на 36%. Но малярия у детей в эндемичных странах часто протекает вообще бессимптомно. Если смотреть на количество сложных случаев, когда малярия угрожает жизни ребенка, то вакцина снижает их число на 32%. Если смотреть на новорожденных, то для них эти цифры ниже - 26% и 17%. Прямо скажем, цифры не очень впечатляющие. Но надо на них смотреть в контексте того, что в большом количестве мест дети до пятилетнего возраста практически 100% переболевают малярией, а многие и больше чем один раз. Одно дело снизить вероятность болезни с 1 на 10.000 до 1 на 13.000, совсем другое - с 100% до 70%.

За неимением лучших вариантов, вакцину утвердили к применению, но остался вопрос, возможно ли доставить ee тем, кто нуждается. Одно дело клиническое исследование, совсем другое - сделать применение вакцины реалистичным в условиях местной системы здравоохранения. Доставка и хранение, четыре визита в клинику с маленьким ребенком, возможное отсутствие противомоскитных сеток и т.д. Именно это сейчас будут тестировать в Гане, Кении, и Малави.

Полезные ссылки:
The RTS,S malaria vaccine candidate (pdf)
RTS,S Frequently Asked Questions (FAQs) (pdf)
From the circumsporozoite protein to the RTS, S/AS candidate vaccine (pdf)
Efficacy and safety of RTS,S/AS01 malaria vaccine with or without a booster dose in infants and children in Africa: final results of a phase 3, individually randomised, controlled trial (paywall)

Tags: ,

(7 comments | Leave a comment)

April 12th, 2017
09:06 am
[User Picture]

[Link]

Может будет не хуже
Допустим есть уже выпущенное на рынок лекарство, которое полагается есть по две таблетки за раз в течение месяца. Или вакцина из трех внутримышечных инъекций по мл каждая. Или еще какой медицинский препарат. Я и раньше встречал проекты по их "улучшению" , но как-то в последнее время мне открылось, что это целая область с кучей народу, которые занимаются этим постоянно. - А давайте мы попробуем давать не по две таблетки, а по одной? Может будет не хуже. - А давайте вместо трех инъекций попробуем делать две? Должно все равно неплохо работать. - А давайте сократим срок с месяца до трех недель? Данные показывают, что люди бросающие лекарство на третьей неделе вылечиваются не хуже тех, что пьют полный курс.

Я анализа не проводил, но по субъективным ощущениям занимаются этим в основном не компании, а академия и нонпрофиты на общественные деньги. Компании бесплатно предоставляют требуемые для тестирования препараты.

Ничего особо плохого я в этом не вижу, тем более что как правило это делается с целью удешевить или упростить доступ к лекарствам в бедных странах. Но некоторые смутные сомнения терзают. Почему компании сразу не выпускают упрощенные или уменьшенные дозы препаратов? У них есть изрядная мотивация сделать все как можно проще и дешевле. Перестраховываются, чтобы получить эффект, необходимый для лицензирования?

Tags:

(34 comments | Leave a comment)

March 25th, 2017
11:00 pm
[User Picture]

[Link]

Трампкер
Из произошедшего вчера можно сделать два вывода. Они были практически очевидны практически всем (ну может кроме самых хардкор трампистов), но в процессе этого фиаско любые сомнения развеялись.

Во-первых, Трамп своего собственного плана по медицине не имел, а над Райановским работать не хотел. Вся его хваленая способность заключать сделки свелась к нахрапистому ультиматуму с требованием "сделать немедленно". И когда ультиматум не сработал, он просто все бросил и ушел.

Во-вторых, и это куда важнее, нам было продемонстрировано, что в отношении одной из самых важных проблем страны (на которой они строили свои выборные кампании последние семь лет) у республиканской партии нет какого-либо даже приблизительного видения решения проблемы. Можно ругать Обамакер, особенно в том виде, в котором она в итоге была принята, но она в общем виде отражает определенное видение проблемы и предложение того, как можно ее решить. Можно считать, что это видение и решение ошибочны, но нельзя оспорить, что они есть. Республиканские фракции оказались едины в своем желании разрушить Обамакер, но не смогли предложить никакой альтернативы.


Три слона, как символ республиканской партии

Tags:

(97 comments | Leave a comment)

March 23rd, 2017
09:20 pm
[User Picture]

[Link]

Про персонализированную медицину
myaus1 спрашивает об успехах и перспективах персонализированной медицины.

Запишу тут вкратце что я по этому поводу думаю. Успехи пока очень скромные. Перспективы очень большие, но в довольно отдаленные.

На данный момент персонализированная медицина в основном сводится к применению к конкретному человеку неких корреляций, найденных на популяционном уровне. Например, эпидемиологические данные могут показывать, что люди с геном Х заболевшие болезнью Y имеют повышенный риск осложнения Z. Соответственно, если мы видим человек с геном Х заболевшего болезнью Y, то мы делаем вывод, что у него повышенный риск осложнения Z. Строго говоря, подобный вывод является логической ошибкой, известной как ecological fallacy. Иллюстрируют это обычно следующим примером: Если вы знаете, что ученики школы X берут первые места на математических олимпиадах, то будет ошибкой автоматически считать, что встреченный вами ученик школы X непременно хорошо знает математику. Более того, вполне возможна ситуация, когда случайно-выбранный ученик из школы X хуже знает математику чем случайно-выбранный ученик из другой школы, например если учителя в ней фокусируются на обучении небольшой горстки отличников, а остальные дети не получают ничего.


Фотка для привлечения внимания

Некоторые разбирающиеся в вопросе люди, говорят (pdf) что хотя формально это и логическая ошибка, но тем не менее подобный подход может быть полезен. Допустим это так. Следующая проблема заключается в том, что эффекты для обнаружения которых требуется популяционное исследование, по определению являются не очень большими в абсолютных значениях. Нам не нужно изучать тысячи людей для того, чтобы выяснить, что парашют спасает жизнь выпрыгнувшему из самолета. Снижение риска инфаркта в два раза звучит внушительно, но на практике это может быть разница между одним и двумя инфарктами на сто тысяч человек. В масштабах всей популяции разница может быть значительной, но для каждого конкретного человека польза не очень велика.

Возьмем наверно самый известный пример персонализированной медицины - лечение рака груди у женщин с повышенной экспрессией гена HER2 (особо агрессивная форма рака груди). Для этих женщин существует лекарство Herceptin, которое вот в этом исследование увеличило шансы прожить 4 года без болезни с 72% до 79%. Результат статистически-достоверный, но не сказать чтобы сногосшибающий. Для конкретного пациента, я бы сказал что основная польза от персонализации медицины в данном случае заключается в том, что если у женщины нет повышенной экспрессии HER2, то это лекарство ей даже и пробовать не стоит.

Пропоненты персонализированной медицины часто говорят, что вышеописанные проблемы связаны в первую очередь с тем, что до сих пор у нас не было возможности собирать достаточно информации для того, чтобы сделать подобные предсказания достаточно аккуратными. Я не знаю, может они и правы, но интуитивно мне кажется, что проблем от таких big data анализов по крайней мере в ближайшем будущем будет больше, чем пользы. Чем сложнее анализ, тем сложнее оценить его надежность и тем труднее применить его на практике врачу.

Где "персонализированная медицина" (в кавычках, потому что обычно это так не называют) на сегодняшний день наиболее успешна, так это в пренатальной диагностике и предотвращении некоторых генетических заболеваний, то есть там, где эффект очень велик в абсолютных цифрах и где относительно неплохо известен механизм нарушения и существует очень эффективный способ предотвращения эффектов (прерывание беременности). Когда персонализированная медицина начнет не просто опираться на корреляции, а начнет позволять понимание проблемы каждого конкретного пациента на уровне биологических механизмов, тогда от нее будет колоссальный эффект. Но на данный момент это лежит в очень отстраненном будущем.

Tags:

(37 comments | Leave a comment)

March 6th, 2017
09:20 am
[User Picture]

[Link]

Внутри Белого Дома
Хорошая статья на 538 о разных фракциях внутри администрации Трампа.

Tags:

(7 comments | Leave a comment)

February 17th, 2017
04:42 pm
[User Picture]

[Link]

Олигонуклеотиды как лекарство
Жена навела на интересную историю. Часто доводится писать об открытиях, которым до клиники еще годы, а тут открытию уже лет десять примерно и буквально месяц-другой назад оно как раз добралось до клиники.

Есть такая очень страшная генетическая болезнь - spinal muscular atrophy (SMA), поражает примерно одного на 10,000 новорожденных. При ней умирают нейроны соединяющие спинной мозг с мышцами, со вполне ожидаемыми последствиями - неспособность двигаться, поддерживать позу, даже дышать. Вызывается она дефектом в гене SMN1 и наследуется как рецессивный признак, т.е. достаточно одной нормальной копии гена для того, чтобы болезнь не проявилась. Если обе копии гена SMN1 дефективные, то в нейронах нет белка SMN и они умирают.


Ребенок с SMA (взято из блога родителей этой девочки)


Помимо гена SMN1 существует еще ген SMN2, который является почти полной копией SMN1, и мог бы компенсировать отсутствие этого белка при дефекте SMN1. Однако в SMN2 у всех людей есть мутация, которая ведет к тому, что большая часть производимого им белка (90%) является очень нестабильной. То есть SMN2 производит белок, но в количествах недостаточных для выживания нейронов. Что интересно - количество копий SMN2 у людей разное - у некоторых его две копии (по одной на каждой хромосоме), а у других три копии или даже больше. Соответственно, чем больше копий SMN2 у человека, тем больше белка SMN производится в нейронах, тем больше нейронов выживает, и тем мягче симптомы SMA. Больше чем у половины больных SMA есть всего две копии SMN2, у них симптомы проявляются прямо при рождении. У детей с тремя копиями SMN2, симптомы проявляются между 7 и 18 месяцами. Если SMN2 от четырех до восьми копий, то симптомы проявляются позже в детстве или даже во взрослом возрасте.

Что именно делает SMN и почему его недостаток ведет к отмиранию нейронов до сих пор неизвестно (для специалистов - он связан с образованием spliceosomal small nuclear ribonucleoprotein particles). Зато неплохо известно, почему из гена SMN2 его получается мало (неправильный сплайсинг ведет к потере одного из экзонов) и для коррекции было разработано довольно необычное лекарство - синтетический олигомер. Это некое подобие олигонуклеотида, но его модифицируют так, чтобы разного рода нуклеазы его не резали. Он связывается в определенном месте mRNA гена SMN2 и блокирует сигнал для сплайсинга, так что вырезание экзона не происходит. Технологии этой уже лет 30-40 и каждые лет 5 про нее говорят, что "ну вот сейчас то она созрела для клиники", но до сих пор успехов особых не было.

Тесты в мышах этого олигомера показали, что единственная инъекция в около-спинномозговую жидкость восстанавливает производство белка и удлинняет жизнь больных мышей раз в десять (обычно они живут дней 20, а тут проживали 200 с гаком). Что интересно, подкожная инъекция работала даже лучше. На основе этих данных FDA разрешило тестирование на детях, открытое, без плацебо. Результаты были получены обнадеживающие и FDA быстро разрешило сделать третью фазу испытания, по стандартной рандомизированной, двойной слепой, плацебо-контролируемой схеме. На первом же анализе предварительных данных полученный эффект был настолько существенным, что испытание прекратили и всем детям стали давать олигомер. Нет, полного излечения не произошло, но развитие болезни было задержано или даже частично обращено вспять практически во всех детях. И вот буквально только что FDA формально разрешило применение этого олигомера для лечения SMA. Сейчас уже в клинике будут наблюдать над эффективностью и тестировать что происходит если олигомер начинать колоть сразу после рождения, а не спустя какой-то срок и насколько можно растянут дозы. В испытаниях инъекции делали в около-спинно-мозговую жидкость, наверно будут тестировать и подкожные инъекции. Говорят таже и о том, чтобы делать генную терапию, так чтобы не требовалось постоянных инъекций, а чтобы SMN синтезировался в клетках постоянно.

Этот пример также сулит возможности для лечения других болезней, в которых известно, что проблема заключается в недостаточном или избыточном производстве какого-либо белка (но не для коррекции дефектного белка).

Полезные ссылки по теме:
A single administration of morpholino antisense oligomer rescues spinal muscular atrophy in mouse
Peripheral SMN restoration is essential for long-term rescue of a severe spinal muscular atrophy mouse model
Antisense Therapy for SMA
Nusinersen, an antisense oligonucleotide drug for spinal muscular atrophy
Positive Trials of Spinal Muscular Atrophy Bode Well for Antisense Approach
Gene and Stem Cell Therapies Make Strong Showing at ALS/MND Meeting

Tags:

(28 comments | Leave a comment)

January 27th, 2017
01:25 pm
[User Picture]

[Link]

7 дней, полет нормальный
Каждое утро открываешь новостные сайты примерно вот так:



Пока что Трамп примерно соответствует моим ожиданиям, ну может я несколько недооценил его желание буквально выполнять свои предвыборные обещания (многие, поддерживавшие его, нас уговаривали что это просто предвыборная риторика такая). Но в целом я не очень удивлен или подавлен.

Гораздо интересней реакция посудной лавки.

Активные русскоязычные республиканцы в ЖЖ уже полностью впряглись и готовы его защищать по любому поводу. Спорить что фотографии с инаугурации поддельные*. Рассказывать как критично построить физическую стенку на границе. Доказывать что от торговой войны с Мексикой экономика США только выиграет (ну или проиграет меньше, чем экономика Мексики, что равносильно выигрышу). Сейчас вот зашла речь о снятии санкций с России - уверен, что если Трамп вдруг решит, что их надо снять, то они лучше его собственных советников и пресс-секретарей придумают аргументы о том, что это правильно и хорошо.

Среди политиков-республиканцев такого единодушия пока не наблюдается. История с фотографиями их раздражает. Стенку они скрепя сердце одобрили, но война тарифов видите ли "идет против их принципов". Возможное снятие санкций резко осуждают. Как сказал Джеркофф, "Раньше думать надо было". Они и думали, но надеялись на двух стульях усидеть. Но, оказывается, нет - придется выбирать. Если не на этой неделе, то на следующей. Или бодаться с президентом, а он бодаться любит так же, как свинья в грязи валяться. Посмотрим что из этого выйдет.

________
* История с фотографиями довольно показательна в отношении жалоб справа, что вся пресса имеет левый уклон. Вот тут, казалось бы, такой тривиальный вопрос и факты неоспоримы. Но нет, спорят, говорят что "левая пресса подделала фотографии". Если уж в таком вопросе они видят левый уклон, то неудивительно, что в более сложных вопросах они списывают несоответствие того, что они видят в СМИ с собственными убеждениями на то, что "пресса врет". Мне кажется как минимум на половину эти стоны про левую прессу являются отражением изначальной убежденности в том, что пресса левая и что не нравящиеся им факты - поддельные.

Tags:

(84 comments | Leave a comment)

January 18th, 2017
05:56 pm
[User Picture]

[Link]

Республиканцы и Обамакер
Длинная статья о том, что сейчас происходит среди республиканцев по поводу Обамакера. Мне она интересна тем, что в ней описывается "политическая кухня" Вашингтона, но без драмы передовиц и твиттера, а очень спокойно и взвешенно, анализируя разные мнения, возможные следующие шаги, и к чему каждый из них может привести.

Пересказывать не буду, там основной смысл как раз в подробностях и нюансах. Приведу лишь короткую цитату:

But major legislative efforts are always chaotic and uneasy. They proceed in fits and starts and frequently seem on the verge of collapse. The difference between success and failure often depends upon a combination of strategy, luck, and a willingness to take action. On health care, Republicans have long lacked the latter in particular. But in that respect, at least, this time could well be different. The GOP has been preparing for this opportunity for years, and it now faces both a party electorate and a health-care system that will not allow for endless indecision. It is too soon to know what the final product will look like, and whether a series of reconciliation bills or some uneasy combination of partisan and bipartisan measures will emerge. But it does seem likely that a year of intense action on health care is beginning.

Не скрою, симпатична она мне и тем, что в ней описывается система, которая при правильном сочетании (займу у автора) стратегии, удачи, и желания действовать, вполне может переварить хаос трампизма. Хотелось бы надеяться, что описание это соответствует реальному положению дел.

Tags:

(32 comments | Leave a comment)

January 7th, 2017
03:49 pm
[User Picture]

[Link]

Лечение стволовыми клетками
elijah_svit спрашивает:

...Помните, мы разговаривали как-то на тему генетических болезней? О моем генетическом заболевании Retinitis Pigmentosa.... я рассказал о проведенной в россии операции по тупо пересадке в глаз материала из крестцовой пункции без каких бы то ни было манипуляций с материалом. Вы еще тогда очень удивились, что такое возможно, даже называли проводящего такие операции шарлатаном. ... Представьте себе, какого было мое удивление, когда я на днях поискал по клиникал триалам, которые сейчас проходят в этой области в мире, и нашел, что сейчас, в 2016 году (та операция в России была проведена тем энтузиастом в 2004 году) такие клиникал триалы по таким же примитивным (и бесполезным для лечения генетической болезни) операциям до сих пор массово проводятся везде в мире, в том числе в США. ... Как Вы можете оценить подобного рода операции? Можно ли назвать шарлатанством то, что это называется стволовыми клетками?...

Стволовые клетки - тема совершенно не моя, так что я сейчас наверно много где навру, но постараюсь ответить как смогу. Читайте комменты, там наверняка отметятся те, кто в этом намного лучше разбирается.

Начнем с азов. Весь человеческий организм получается из одной единственной клетки, чьи потомки становятся кто сердцем, кто нейроном, кто лейкоцитом. Специализация в клетку определенного типа это не однозначный выбор на ранних стадиях, а постепенное сужение возможностей - плавный градиент. Стволовые клетки - это клетки имеющие способность превратиться в любой тип клеток или сохранившие возможность превратиться в довольно большой набор разных типов клеток. Как правило, когда говорят о стволовых клетках, то имеют в виду клетки эмбрионов на разных стадиях развития. Во взрослом организме нет клеток, которые могли бы превратиться в любой тип, но недавно было открыто, что с помощью специальных манипуляций in vitro можно взять уже специализированную клетку из взрослого организма и снова придать ей свойства стволовой клетки. Когда вы читаете новости о научных исследованиях лечения стволовыми клеткам и, то речь как правило идет о эмбриональных стволовых клетках или о стволовых клетках сделанных in vitro. В этом посте же мы все эти исследования оставляем в стороне, а рассмотрим несколько иной подход.

Хотя во взрослом организме нет стволовых клеток способных превратиться в любую ткань, в нем существуют клетки, способные превратиться в ограниченный набор клеток. Их тоже называют стволовыми, хотя они и в гораздо большей степени ограничены в том, во что они могут превратиться. Например, в костном мозге существуют клетки, способные превратиться в любую из клеток крови. Этот факт используется при пересадке костного мозга с целью восстановить иммунную систему. В некоторых, особо сложных случаях рака клеток крови, применяют полное уничтожение иммунной системы организма химио- и радио-терапией. Пациенту затем пересаживают стволовые клетки из костного мозга здорового человека - они способны развиться в полностью функциональную иммунную систему и заселить все необходимые иммунные ниши.

Помимо клеток способных превращаться в клетки крови, в костном мозге также существуют клетки способные превращаться в а) кости, хрящи, мышцы и жировую ткань и б) клетки выстилающие кровеносные сосуды. Возможно существуют и клетки, которые могут превращаться в другие ткани. Насколько я понимаю, этот вопрос еще недостаточно изучен. Время от времени эти стволовые клетки выходят из костного мозга и путешествуют по организму. Иногда они находят себе "нужное" место и развиваются там в какую-нибудь клетку, ведя к частичной регенерации тканей. При травмах процесс выхода стволовых клеток ускоряется, а сигналы вокруг места травмы стимулируют стволовые клетки там задерживаться и превращаться в нужный тип клеток.

Довольно давно у кого-то возникла идея стимулировать этот процесс искуственно, чтобы способствовать регенерации поврежденных органов. Взять клетки из костного мозга и ввести их прямо в кровь, а еще лучше - прямо в место где требуется регенерация тканей. Идея интересная своей простотой, но ей же и сомнительная. С одной стороны биологические системы часто бывают неэффективными и если выход из костного мозга является лимитирующим фактором в этом процессе, то такая процедура вполне может помочь. С другой стороны, процесс довольно сложный и скорее всего помимо выхода из костного мозга должно быть еще много разных сигналов, которые на него могут влиять. ОК, попробовать стоит.

Было сделано множество испытаний на животных и на людях и результаты положительные есть, но эффект не так уж велик и не очень надежно воспроизводится. Лучше всего работает для лечения инфарктов, но и там данных оказалось недостаточно для того, чтобы FDA разрешило ввести эту процедуру в медицинскую практику.

Отдельным вопросом является то, может ли такая процедура помочь не только при травме, но и при хроническом заболевании, например при диабете? Мне кажется, что тут планка еще выше, чем для травм или иных повреждений. Уж слишком сложна система и слишком много в ней разных факторов.

У elijah_svit это даже не хроническая, а генетическая болезнь. Существуют разные мутации, которые вызывают Retinitis pigmentosa, но как правило они связаны с недостаточным производством в ретине ключевого белка родопсина или опсина, что ведет к повреждению и постепенной смерти палочек и колбочек в сетчатке. Я не нашел никакой информации о том, что клетки из костного мозга способны превращаться в палочки или колбочки в сетчатке и правильно "подключаться" к зрительной системе. Тем не менее испытания такие действительно проводятся. Вот описание одного из них. Как аргумент в пользу данного испытания они приводят одну единственную статью 2007 года, в которой на мышах показывается что клетки из костного мозга приживались в мышиной сетчатке. Испытание будет проведено на 300 людях с разными повреждениями сетчатки, в том числе и с Retinitis pigmentosa. Испытание будет открытым и без использования плацебо. Я несколько удивлен, что FDA разрешает подобные процедуры, но видимо там решили, что болезнь достаточно серьезная, а процедуры достаточно безопасные и если пациенты хотят рискнуть, то почему бы и не разрешить.

Отвечая на вопрос elijah_svit - как мы с ним уже обсужали, таких деятелей наверно не стоит называть шарлатанами, но они явно энтузиасты, которые верят в потенциальную эффективность подобных операций несмотря на отсутствие каких-либо серьезных данных, указывающих на разумную вероятность успеха. Но я не буду так уж сильно их критиковать. В моей области подобных энтузиастов тоже полно. Тут дело такое: понятно, что надежнее всего это попытаться как следует изучить подлежащие процессы и системы и потом использовать это знание для рационального дизайна лекарства или вакцины. Но это знание добывается ужасно медленно, а в это время огромное количество людей страдает. Поэтому приходится балансировать инвестиции в фундаментальную науку с попытками применить то (пусть и небольшое) знание, которое имеется на данный момент. Но на мой взгляд важно, чтобы подобные испытания всегда были тесно сплетены с фундаментальной наукой и в них измерялась не только клиническая эффективность, но и тестировались фундаментальные концепции или принципы. Только так они могут внести реальный вклад в развитие этой области, а не быть пустой тратой времени и денег.

Tags: ,

(22 comments | Leave a comment)

January 2nd, 2017
11:03 pm
[User Picture]

[Link]

О Хенри
Предыдущие две недели счастливо провел почти не открывая компьютера. Что нибудь критично важное пропустил? Сомневаюсь...

Напишу о том, что меня волнует. Читал в оригинале О. Henry, сравнивал с классическими советскими переводами и заметил несколько странную вещь. Он довольно часто употребляет такой прием: персонаж использует "умные" слова и выражения, но делает это неправильно - или вставляет не по смыслу, или перевирает слова. Так вот в переводах этот прием часто отсутствует - переводчики просто переводят "как правильно".

Например: В "The Ransom of Red Chief" в первом же абзаце есть фраза: It was, as Bill afterward expressed it, "during a moment of temporary mental apparition". Персонаж очевидно имел в виду "temporary mental aberration", но перепутал слова. В переводе Нины Дарузес "Вождь краснокожих" в этом месте идет Должно быть, как говаривал потом Билл, "нашло временное помрачение ума". То есть шутка полностью опущена.

Я не поручусь за всех переводчиков и все рассказы, но это далеко не единственный случай. В остальном переводы очень даже неплохие, то есть это сделано намеренно. С чем это может быть связано?

У меня 3-томник 94 года издания, но переводы там 74-75 годов, т.е. советского времени. Это какие-то непонятные мне реалии советского времени? Или что-то еще?

Tags:

(58 comments | Leave a comment)

December 1st, 2016
10:24 pm
[User Picture]

[Link]

Необразованная молодежь отдыхает
Это (pdf) наверно из серии "капитан Очевидность" или "британские учоные", но мне показалось интересным:

C 1965 по 1985 год, женщины стали отдыхать больше на 3 часа в неделю, а мужчины - на 5. Женщины за счет того, что стали меньше работать по дому, а мужчины - на работе. Следующие 20 лет, до 2005 года, количество отдыха почти не изменилось (для женщин слегка пошло вниз).

Это в среднем. Но если посмотреть по подгруппам, то с 1985 по 2005 год среди мужчин произошло серьезное расслоение. Необразованные мужчины (не закончившие школу) стали отдыхать на 8 часов больше, а образованные - на 6 часов меньше. У женщин такого эффекта не наблюдается. Разница в существенной части (30%), но далеко не полностью, объясняется тем, что среди необразованных выше безработица. Среди работающих, образованные мужчины больше занимаются с детьми, работают по дому, уделяют время религии и гражданским обязанностям (что это такое?).

Продолжая эту тему: В 2015 году, среди необразованных мужчин (не закончивших колледжа) в возрасте 20-29, 22% вообще не работали в течение предыдущих 12 месяцев. На что они живут? В большинстве своем они не получают государственных пособий, они живут за счет родителей (70% из них живут вместе с родителями или другими родственниками). Они не женаты и не имеют детей. Чем они занимаются? Наибольший прирост в их времяпровождении за последние годы - компьютерные игры.

В чем причина и в чем следствие? Они играют в компьютерные игры потому что они безработные или они безработные, потому что им больше нравится проводить время играя в компьютерные игры? Скорее всего и то и другое, но "индексы счастья" показывают, что в среднем молодые необразованные мужчины были гораздо более довольны своей жизнью в 2014 году, чем в 2000 году.

Интервью с одним из авторов (eng)

Tags:

(14 comments | Leave a comment)

[<< Previous 25 entries]

DarwinBots Powered by LiveJournal.com