July 20th, 2020

portret

Вакцина от Астра-Зенеки - первые результаты

Safety and immunogenicity of the ChAdOx1 nCoV-19 vaccine against SARS-CoV-2: a preliminary report of a phase 1/2, single-blind, randomised controlled trial

О вакцине

В Оксфорде давно уже разрабатывают вакцины для самых разных вирусов, но все основанные на аденовирусе шимпанзе. Этот вирус сам по себе не очень патогенен в людях, но исследователи его еще модифицировали таким образом что в нем отсутствует ген для одного из критических белков необходимых для вирусной репликации. Таким образом этот вирус может заразить клетку и доставить в нее свой ДНК геном, но он не размножается в ней и новые вирусные частицы не образует.

ДНК геном вируса попадает в ядро, где клеточные системы делают с него копии РНК, РНК идут в цитоплазм, где по ним производятся белки. В геном этого вируса можно встроить ген кодирующий какой-нибудь другой белок, в данном случае - белок S от коронавируса. Этот белок производится в зараженных клетках и на него возникает иммунный ответ. Таким образом аденовирус шимпанзе используется лишь как эффективный метод доставки нужного нам гена в клетки. Через некоторое время вирусная ДНК в ядре разрушается или иммунный ответ убивает зараженные клетки и организм возвращается в норму, но уже с иммунитетом.

Одна из проблем этого подхода в том, что иммунный ответ возникает не только на коронавирусный белок S, но и на сам аденовирус шимпанзе. Поэтому вторичные инъекции как правило не очень эффективны - иммунная система быстро уничтожает вирус или зараженные им клетки.

Дизайн испытания

Испытание было сдвоенной фазы: Сначала сделали испытание первой стадии на 88 волонтерах и когда стало понятно, что вакцина безопасна, то набрали дополнительную почти тысячу человек и перевели испытание во вторую стадию.

Испытание было рандомизированное - волонтеров случайно определяли либо в группу получающую коронавирусную вакцину, либо в группу получающую в качестве контроля вакцину от менингита. Испытание также было слепое, т.е. исследователи и волонтеры не знали что они получают до окончания испытания.

Всем волонтерам давали по одной дозе вакцины. Небольшой группе (10 человек) дали две дозы с промежутком в 4 недели (распределение в эту группу, понятное дело, не было слепым).

Результаты по безопасности

Подавляющее большинство реакций было довольно стандартными реакциями на вакцины, но надо отметить, что среди получивших коронавирусную вакцину реакций было заметно больше, чем среди получивших вакцину от менингита. Усталось, головная боль, боль в месте инъекции, боль в мышцах.

Среди тех, кто получил две дозы коронавирусной вакцины, после второй инъекции реакций было меньше чем после первой. Если помните в случае с Модерной было прямо наоборот - реакция была хуже после второй дозы.

Результаты по иммунному ответу

Сначала посмотрим на связывающиеся антитела к белку S:


Титры антител. Каждая точка соответствует одному волонтеру, внизу написано сколько волонтеров было протестировано для каждого столбца. Цифры под графиком - дни с момента первой вакцинации.


Левая панель - контрольная группа, получившая вакцину от менингита. Среди волонтеров затесались переболевшие КОВИДом, поэтому у некоторых людей из этой контрольной группы видны титры антител.

Вторая панель - получившие одну дозу вакцины. Опять же видим, что у некоторых в день 0 уже есть антитела - это переболевшие, но в целом уровень антител очень низок до вакцинации. Спустя две недели после первой дозы (день 14) видим что титры стали 10^2-10^3 и за последующие две недели еще немного подросли. Заметьте, что по сравнению с Модерновской вакциной титры примерно в 10 раз ниже. Напрямую сравнивать конечно нельзя, для этого надо было бы чтобы анализ проводила одна и та же лаборатория по одной и той же методике, но разница в 10 раз - довольно существенная и ее вряд ли можно объяснить лабораторными различиями. Так что эта вакцина менее иммунногенна чем Модерновская.

Третья панель - это получившие две дозы вакцины. Через две недели после второй дозы (день 42), титры немного выросли и стали уже надежно в районе 10^3. Опять же сравним с Модерновской где титры после второй дозы были около 10^5, т.е. разница стала примерно в 100 раз. Я и Модерновской вакциной был не очень впечатлен, а эта совсем выглядит как-то слабо.

Четвертая панель - титры среди переболевших коронавирусом, для сравнения. Средние титры к сожалению не указаны, но в целом данные совпадают с данными из статьи от Модерны, что только подтверждает мои выводы выше о довольно низком уровне антител вырабатываемом этой вакциной.

Теперь посмотрим на нейтрализующие антитела:



Сложная картинка с кучей разной информации, потому что нейтрализацию они мерили самыми разными способами Сравнивать очень трудно и у меня нет времени копаться в методах, но мне показалось что верхний график наиболее похож на то, как измеряли нейтрализацию в Модерновской статье и поэтому можно хоть и не очень аккуратно но сравнить и опять же увидеть, что если Модерновская давала титры в районе 512 или даже 1024 против живого вируса, то эта вакцина дает 4-16, что вполне согласуется с 100-кратной разницей в уровне связывающихся антител.

Напоследок, ходили слухи что эта вакцина дает неплохой Т клеточный ответ. Если вы забыли, Модерновская вакцина давала неплохой CD4 Т клеточный ответ, который необходим для выработки антител, но совсем не давала CD8 Т клеточного ответа, необходимого чтобы убивать зараженные клетки.
Астра-Зенека сделала нечто странное, они использовали метод, который (насколько я понимаю) не отличает CD4 от CD8, а считает все в кучу. И какой-то они там ответ увидели. Но тот факт, что они не сделали (а скорее всего сделали, но не включили в статью) более детального анализа намекает, что хорошего CD8 ответа они не получили.

Общий вывод
По сравнению с Модерновской вакциной (которую я охарактеризовал как не сногсшибательную), Астразенековская, честно говоря, выглядит существенно хуже. Детально не сравнивал, но похоже у нее больше побочных реакций, а вырабатываемый иммунитет очевидно существенно хуже. Недаром сток компании сегодня немного просел.

Но тут стоит оговориться, что используемые методы измерения иммунного ответа в обоих статьях довольно грубые и более подробный анализ может выявить какие-то особенности Астразенековской вакцины, которые дадут ей преимущества. К тому же, мы еще не знаем, какой именно иммунный ответ ассоциируется с защитой, поэтому возможно все эти сравнения вообще не имеют большого смысла.

Еще очень важно отметить, что это испытание хотя и второй стадии, но в него набрано довольно много человек (500 с вакциной, 500 с плацебо), так что они надеются получить хотя бы какой-то сигнал по собственно предотвращению госпитализаций, болезней, и смертей. Однако, учитывая что в UK регистрируется всего по 600-800 новых случаев в день, возможно что пока они ждут этого результата, быстрее придет результат от большого испытания третьей стадии которое они собираются начать в ближайший месяц-два.

Update:
Вышла также статья про вторую стадию вакцины от КанСино из Китая, сделанной похожим образом на вышеописанную оксфордскую, но используя человеческий аденовирус номер 5. Результаты по иммунному ответу очень похожи на оксфордские - титры связывающихся антител 10^2-10^3 после одной дозы. титр нейтрализующих антител против живого вируса - около 16. Т клеточный ответ тоже измерен общий, без разделения на CD4 и CD8. Им еще мешает то, что если человек ранее болел этим аденовирусом (а таких примерно половина), то вакцина работает раза в два хуже.

Update 2
Ну и до кучи - препринт про вакцину от Пфайзера и БиоНТех из Германии. Как и у Модерны, их вакцина основана на РНК технологии, но вместо целого белка S, они туда встроили довольно исксуственный конструк, чьей целью было показывать иммунной системе самый важный участок белка S, отвечающий за связывание с рецептором на клетке-мишени. Давали две дозы с перерывом в 4 недели. Побочки у них я так понял было больше чем у других вакцин, но не принципиально. Связывающие антитела они мерили странным способом, так что их не сравнить с другими вакцинами, да они и не должны быть сравнимы. Зато нейтрализующие антитела после второй дозы - вполне сравнимые с модерновскими, и лучше оксфордских и китайских. И что особенно круто - они при этом получили еще и CD8 Т клеточный ответ. Хотя толку от него наверно возможно будет не очень много - он нацелен только на тот небольшой кусок вируса, что они использовали в вакцине, а для Т-клеточного ответа чем больше мишеней тем лучше.

В целом, по этим данным я бы эти вакцины пока так отсортировал (от лучшей к худшей): Пфайзер>Модерна>>АстраЗенека>КанСино