February 2nd, 2021

portret

Вакцины: Год спустя

Какой-то аноним в ЖЖ вдруг попросил написать небольшой обзор того, что произошло с вакцинами за прошедший год, подвести, так сказать, итоги. Мне в принципе идея понравилась, но я сразу скажу, что не претендую на какую-нибудь объективность или даже доскональное знание материала. Это просто мысли, что пришли в голову глядя на произошедшее.

Общие размышления.
С самого начала у меня (справедливости ради - далеко не только у меня) были некоторые сомнения в том, что эффективная вакцина против SARS-CoV-2 инфекции возможна. Вирус заражает слизистые, в кровь почти не попадает и по организму распространяется в очень ограниченных количествах. Иммунная система слизистых - это целая отдельная наука, и вакцины вводимые внутримышечно далеко не всегда вызывают ответ способный действовать в дыхательных путях или пищеварительной системе. Там другие антитела важны, Т клетки свои особенные, вообще биология хитрая. И в целом так и получилось - сам факт заражения все вакцины блокируют не очень хорошо, действуют в основном против болезни, причем чем серьезней болезнь, тем лучше действуют. Это имеет определенный смысл - тяжелые симптомы видимо связаны с тем, что вирус выходит из слизистых, и там вакцинный иммунитет и срабатывает. Но вообще конечно радует, что менее чем за год был разработан целый спектр очень эффективных вакцин на самых разных технологиях - год назад было совершенно не очевидно что этого следует ожидать.

mRNA вакцины. Очевидные победители.
Примерно год назад я высказывал сомнения о том, что мРНК вакцины пойдут далеко, и однозначно ошибся. Сомнения мои были вызваны тем, что ДНК и РНК вакцины при своей уже установленной безопасности вызывают слабый иммунный ответ. Как оказалось, Moderna и BioNTech/Pfizer прекрасно осознавали эти ограничения и у них было готово решение - упаковка мРНК в липидные наночастицы. В результате такой упаковки иммунный ответ существенно усиливается, но и безопасность падает. Все уже знают, что многих после этих вакцин лихорадит и колбасит, а кроме того пусть и очень редко, но случаются какие-то странные реакции похожие на анафилактический шок (чего у чистых мРНК и ДНК вакцин не бывает). Но спорить с их эффективностью не приходится - очень эффективны в предотвращении болезни, особенно тяжелой болезни.

Эти вакцины не просто эффективны, но и первыми пришли к финишу (результатам 3-й стадии испытаний). Почему так получилось, особенно учитывая что вакцины эти очень новые и казалось бы должны были подвергаться более тщательному и продолжительному тестированию - интересный вопрос. Часть ответа я могу объяснить. Вакцины приносящие генетическую информацию (ДНК, РНК, вирусные векторы) - гораздо проще в характеризации качества при производстве, чем белковые или цельновирусные вакцины. Представьте себе два бизнеса - один печатает небольшие книжки, другой делает оловянных солдатиков. Для первой компании контроль качества книжки заключается в начальной отработке деталей печати, качества бумаги, сшивки или склейки страниц. Для оловянных солдатиков - важно убедиться что литье без дефектов, что нет особо хрупких деталей, и что краска (если солдатики крашенные) наносится аккуратно. Но для разработки нового продукта у первой компании есть преимущество - текст заменить очень легко и его замена не влияет на критерии качества. Если компания показала что качественно может напечатать Винни-Пуха, то и Карлсона тоже напечатать не проблема. А вот для нового оловянного солдатика все сложнее - у него уникальная форма, металл может в новую форму попадать хуже, необычная тонкая сабля может легко отламываться, новая форма будет требовать переналадки покрасочного станка. Все это требует работы и времени.

Но это лишь часть ответа. Потому что тот же самый CureVac тоже разрабатывал мРНКовую вакцину, но до третьей стадии дошел намного позже. А компания Inovio разрабатывает ДНК-вакцину, и тоже лишь недавно начала третью стадию. Так что генная технология - условие для прогресса необходимое, но далеко не достаточное.

Аденовирусы. Твердое второе место.
АстраЗенека быстро вырвалась вперед подхватив давно уже разрабатываемую в Оксфорде платформу на аденовирусах обезьян. Российский Спутник от Гамалеи, несмотря не все культурные наслоения, тоже довольно быстро получил результаты, хотя и существенно позднее. Что интересно, JnJ тоже подтянулись уже почти в конце. Почему такой разброс? Мне кажется наложились несколько факторов. У АстраЗенеки - очень благоприятная регуляторная обстановка в UK и опыт разработки вакцин. У Гамалеи была благоприятная регуляторная обстановка, но не было опыта. А у JnJ наоборот - большой опыт, но строгая FDA.

Эффективность у аденовирусных вакцин оказалась немного хуже, чем у мРНКовых, а безопасность похоже немного лучше. Почему - я не знаю, но теоретически эти вещи могут быть обратно взаимосвязаны, т.е. более мягкая вакцинация возможно ведет к меньшему иммунному ответу. Upd: В комментариях верно указали, что тут правильнее сказать "реактогенность ниже", а не безопасность лучше. Реактогенность - это более-менее ожидаемая реакция на вакцину (боль в месте укола, температура, слабость). Безопасность у аденовирусных тоже похоже лучше, по крайней мере для них не было замечено а-ля анафилактических реакций, как на мРНК, но это несколько другой вопрос.

Рекомбинантные белки. В хвосте, но живы.
Производство рекомбинантного белка - процесс сложный и непредсказуемый, поэтому даже имея опыт такого производства, на него приходится тратить много времени (см. "оловянные солдатики" выше). Novavax пришли таки к финишу, c хорошей эффективностью, хотя и с изрядным запозданием. Рекомбинантные белки сами по себе не очень иммуногенны, поэтому приходится их смешивать с адьювантом, в данном случае с довольно новым, который ранее на людях испытывался, но не применялся в утвержденных вакцинах.

Рекомбинантные белки - это сейчас стандартная технология и наверно именно это мы бы имели сейчас как основную вакцину, если бы не ставки на новые технологии в других компаниях. Но и стандартные технологии дают сбои - сотрудничество Sanofi-GSK тоже разрабатывало вакцину на рекомбинантном белке, но она показала не очень хорошие результаты по иммунному ответу на ранних стадиях испытаний, и теперь придет с еще большим запозданием, если вообще придет. Почему у них случились проблемы я не знаю, но это может быть связано например с довольно экспериментальной технологией производства белка (в клетках насекомых), или с использованным адьювантом от GSK, но вполне возможно что мы так и не узнаем причин. Sanofi теперь отдает свои производственные мощности Pfizer.

Убитые вакцины. Особый случай.
Такое впечатление, что эта классическая технология практически ушла в прошлое. Вакцины сделанные из убитого вируса решили делать только в Китае, правда сразу две компании - Sinovac и Sinopharm. С одной стороны, это понятно - производство такой вакцины требует наработки живого вируса в огромных количествах, что небезопасно, а инактивация вируса может вести к тому, что он выглядит для иммунной системы иначе, чем живой, т.е. эффективность возможно будет низкой (примерно так и оказалось). С другой стороны, интересно, что эта испытанная годами технология так резко вдруг отошла на задний план. Upd: В комментариях верно указали, что в Индии и в России разрабатывают вакцины сделанные на основе убитого вируса, т.е. не "только в Китае". Но обе эти вакцины еще не прошли третьей фазы клинических испытаний, хотя в обоих случаях уже идет речь о возможном введении вакцин в практику. Так что все равно - особый случай.

Отпавшие на трассе.
Merck разрабатывал две живые вакцины, в которых некий посторонний вирус (либо VSV, либо корь) несет прямо на себе белок SARS-CoV-2. Это такие химерные вирусы имеющие в себе как части исходного вируса, так и части SARS-CoV-2. Результат получился не впечатляющий - иммунный ответ на них был слабым и компания их забросила. Проблема видимо в том, что с одной стороны от этих вирусов ожидается, что они будут размножаться в организме, с другой стороны, никому не хочется создавать франкенштейновского монстра, поэтому при их создании их стараются как можно больше ослабить. А значит - они плохо размножаются, и иммунный ответ их видимо очень быстро задавливает и сильного ответа не получается.

Глядя в будущее
Выше описаны основные игроки на поле вакцин, но конечно полно еще других желающих сделать конкурентные вакцины и они активно над ними работают (некоторые даже на третьей стадии испытаний). У этих конкурентов будет проблема - тестировать вакцину на фоне уже существующих эффективных вакцин. Такое провернуть будет довольно трудно без привлечения крупных фарм-компаний с опытом разработки вакцин. Но у них есть два потенциальных шанса получить такое сотрудничество.

Во-первых, остается неизвестным долгосрочность действия вакцины. Если окажется, что какие-то из нынешних лидеров недолгодейственны, то компании могут заинтересоваться альтернативами. Во-вторых, непонятно что будет происходить с мутациями вируса, будут ли они эффективно уходить от ответа, как быстро это будет происходить, как много новых вариантов будет появляться, и насколько они будут патогенны на фоне существующего иммунитета (вполне возможно, что они научатся избегать иммунитет и распространяться, но не будут вызывать болезнь в присутствии иммунитета). Если появится реальная нужда в новых вакцинах, то возможно что какие-то из альтернатив будут давать более широкий иммунитет, защищая от большего разнообразия мутантных вирусов.