March 19th, 2021

portret

Порядочность вакцин

Heterologous prime-boost: Breaking the protective immune response bottleneck of COVID-19 vaccine candidates

Не раз уже в комментах спрашивали о том, какой эффект будет если вакцинироваться сначала одной вакциной, а потом другой. Особенно для тех вакцин актуально, у которых требуется две дозы - можно ли сначала, например, Пфайзером, а вторую дозу АстраЗенекой? Клинических испытаний таких не проводили, даже на иммунный ответ, поэтому ответить мне тут было нечего.

Однако в Китае вот люди из аналога нашего CDC сделали такой эксперимент в мышах. Взяли 4 разные китайские вакцины, основанные на разных принципах и вкололи в разных комбинациях. "Для честности сравнения" дозу выбрали для всех одинаковую - 1/5 от человеческой. Детали про конкретные вакцины можно найти в статье, но авторы и сами их обозначают по платформе: rAd (рекомбинантый аденовирус Ad5, единственная вакцина требующая всего одной дозы), INA (инактивированный вирус), rRBD (рекомбинантый домен из белка S, отвечающий за связывания с рецептором), и mRNA (мРНК).

Сначала сравнение комбинаций первых трех:


Прошу прощения за размер картинки - такой в статье оригинал. Сверху указаны комбинации вакцин и расписание вакцинирования. Три графика снизу - разные методы измерения уровня антител. Слева - нейтрализация вируса SARS-CoV-2. В середине - нейтрализация псевдовируса, который несет на себе белок S от SARS-CoV-2. Справа - связывающиеся антитела.


Что мы видим? Сама по себе вакцина rRBD дает выше титры антител чем rAd или INA. Комбинации INA>rAd и rAd>INA дают титры выше, чем эти две вакцины по отдельности, причем порядок не очень важен. Это интересно. rAd>rRBD работает отлично, а rRBD>rAd почему-то существенно хуже, если судить по псевдовирусу (но не по настоящему вирусу). Почему-то INA>rRBD работает хуже чем все одиночные вакцины или их комбинации, а rRBD>INA более-менее нормально.

Поскольку данные феноменологические, о причинах и механизмах этих различий мы можем лишь догадываться, но очевидно, что порядок и комбинация очень даже могут иметь значение. Некоторые комбинации и порядки намного лучше, чем другие.

ОК, посмотрим теперь на мРНКовую вакцину, которую авторы, во-первых, почему-то скомбинировали лишь с аденовирусной, а во-вторых, не измерили нейтрализацию дикого вируса.


Сверху опять исследуемые комбинации, снизу слева - нейтрализация псевдовируса, справа - связывающиеся антитела.


Видим, что мРНКовая вакцина дает выше титры чем аденовирусная. Комбинация rAd>mRNA работает лучше чем каждая из вакцин по отдельности, а mRNA>rAd примерно так же как мРНКовая. Выводы такие же как и выше - порядок имеет значение.

Напоследок посмотрим также на клеточный ответ:


Вакцины и их комбинации перечислены справа, четыре района на графике - клеточный ответ к разным частям белка S.


Инактивированная вакцина и rRBD вообще не дают никакого клеточного ответа, что несколько экстремальный результат, но вообще про такие вакцины известно, что они плохо вызываеют клеточный иммунитет. rAd сама по себе дает ответ к RBD и к S2-2 району. Что интересно, комбинация INA>rAd работает лучше чем rAd сама по себе. Что-то такое инактивированная вакцина делает, что само по себе дает плохой ответ, но зато хорошо бустается аденовирусом. То же самое наблюдается с комбинацией rRBD>rAd, которая в итоге дает самый лучший ответ, причем (что довольно странно) даже к районам белка, которых нет в вакцине rRBD. Как такое может происходить вообще загадка.

Суммируя: Судя по этим данным, полученным в мышах, разные комбинации вакцин дают разный иммунный ответ, причем определять эту разницу приходится эмпирически, поскольку наших знаний на сегодняшний день не хватает чтобы ее можно было заранее предсказать. В целом комбинации имеют тенденцию работать лучше, чем каждая из вакцин по отдельности, но безразборно комбинировать не стоит - бывают комбинации которые дают и худший результат. По уму, конечно, надо это тестировать в людях. И еще важно отметить что приведенные тут данные - это иммунный ответ, и в статье нет ничего о защитных свойствах этого ответа. В целом, мы ожидаем что более сильный ответ должен коррелировать с лучшей защитой, но этот момент тоже следует тестировать эмпирически. И последнее что стоит отметить - эти данные нельзя автоматически распространять на другие вакцины на этих платформах, т.е. например если тут комбинация rAd>mRNA работает лучше чем каждая из вакцин по отдельности, то это не означает, что комбинация AZ>Pfizer точно будет работать лучше, чем каждая из этих вакцин по отдельности.