Yegor Voronin (shvarz) wrote,
Yegor Voronin
shvarz

Categories:

Репликация коронавирусов

Coronavirus biology and replication: implications for SARS-CoV-2
Как всегда у Nature Reviews - отличный обзор по базовым фактам о жизненном цикле "усредненного" коронавируса.

Утащу оттуда первую картинку и переведу основные моменты.



Желтым цветом на картинке помечены шаги репликации вируса, а красным - возможности эту репликацию как-нибудь остановить. Я буду приводить исходные названия на английском, чтобы было понятно о какой части картинки идет речь.

Жизненный цикл коронавируса во многом похож на жизненный цикл многих других РНК вирусов имеющих липидную оболочку.

Receptor binding. Начинается все со свободно плавающей вирусной частицы, которая содержит в себе 4 основных вирусных белка - шип оболочки S, белок оболочки E, матрикс M, и нуклеокапсид NC, внутри которого находится вирусный геном в виде одноцепочечной РНК. Эта частица с помощью шипа оболочки S должна связаться с рецептором ACE2 на поверхности клетки-мишени. На этой стадии вирус можно нейтрализовать заблокировав это связывание, что обычно делают нейтрализующие антитела, но можно разработать и другие подходы.

Entry. Помимо связывания с белком ACE2, шип S также должен быть разрезан в определенном месте какой-нибудь хозяйской протеазой, например TMPRSS2. Связывание шипа S с ACE2 и это разрезание ведут к изменениям в белке S, который меняет форму и физически сближает вирусную липидную оболочку и оболочку клетки, что ведет к их слиянию. Это слияние может происходить как на поверхности клетки, так и внутри эндосом - специальных "пузырьков" которыми клетка захватывает наружное содержимое или просто рециркулирует клеточную мембрану и поверхностные белки. Так или иначе, содержимое вирусной частицы оказывается внутри клетки. На этой стадии можно заблокировать вирус блокируя клеточные протеазы, но это довольно сложно, потому что у них есть важные функции и вообще их в организме очень много.

Fusion and uncoating. Самое главное содержимое вирусной частицы - вирусный РНК геном. Внутри вирусной частицы он заключен внутрь капсулы (капсида), состоящей из белка NC. Когда этот капсид оказывается в цитоплазме клетки-мишени, то он распадается высвобождая вирусную РНК, которая для клетки-мишени выглядит как любая другая РНК произведенная ею самой в ядре.

Primary translation and polyprotein processing. Клеточная мРНК используется как матрица для синтеза клеточных белков (трансляции). Хозяйские системы берут вирусную РНК и начинают производить по ней (вирусные) белки. Эти 16 белков производятся не каждый отдельно, а как два больших "поли-белка". Внутри одного из этих поли-белков имеется вирусная протеаза, она активируется и нарезает эти поли-белки на их составляющие. Если эту протеазу ингибировать, то это должно остановить репликацию вируса.

Viral RNA synthesis and Translation. Заметьте, что на этой стадии вирус состоит в одной-единственной молекуле РНК. Для дальнейшего размножения вирусу надо наработать множество копий своего генома. Получившиеся в результате трансляции и нарезания вирусные белки "отбирают" исходную копию РНК у хозяйских механизмов трансляции и начинают копировать ее. С +РНК цепи делаются копии -РНК, которые служат матрицей для создания новых +РНК, с которых опять делаются копии -РНК и т.д. Этот процесс идет в эндоплазматическом ретикулуме - специальном клеточном органе, находящемся около ядра и состоящем из массы липидных слоев. Обычно он служит клетке для синтеза белка, но вирусные белки приспосабливают его для того, чтобы наделать сложные двойные пузыри и прочие структуры в которых идет синтез вирусного генома.

Процесс репликации вирусного генома - один из основных шагов для блокирования вирусной репликации, потому что обычно клетка не делает копии РНК с другой РНК, и для этого у вируса существует белок, которого обычно нет в клетке - РНК-зависимая-РНК-полимераза. Этот шаг атакует например гилеадовский ремдесевир.

Accessory proteins-host interactions. Помимо основного генома, вирус также создает укороченные геномы, которые служат для синтеза целого ряда вирусных белков. В ходе этого процесса создаются новые РНК, кодирующие новые белки, которые на начальной стадии вирус производить не может. Эти белки могут иметь самые разные вспомогательные функции, например блокировку сигналов опасности, которые обычно запускает зараженная клетка.

Assembly. Но основная цель вируса на этой стадии - наработать как можно больше белков для создания новых вирусных частиц, все тех же S,E,M,NC. Они собираются вместе, распознают вирусную РНК, и создают новую вирусную частицу. На этой стадии обычно происходит ряд разных процессов которые в принципе можно постараться заблокировать.

Exocytosis. Вирусная частица собирается около клеточной мембраны. В клетках существуют механизмы позволяющие "выпятить" и "отщипнуть" часть клетки внутрь специальных секреторных пузырьков внутри клетки, в результате чего получаются "пузырьки внутри пузырьков", вот их вирус и использует для своих целей. Новые вирусы оказываются внутри секреторных пузырьков унося с собой часть клеточной мембраны, которая на этой стадии становится вирусной мембраной.

Virus release. Секреторные пузырьки опустошаются наружу, выпуская новое поколение вирусных частиц, которые могут заражать новые клетки.
Subscribe
  • Post a new comment

    Error

    Anonymous comments are disabled in this journal

    default userpic

    Your IP address will be recorded 

  • 64 comments
Previous
← Ctrl ← Alt
Next
Ctrl → Alt →
Previous
← Ctrl ← Alt
Next
Ctrl → Alt →