Итак, авторы разработали метод, который позволяет им быстро протестировать огромное количество мутантов на устойчивость к какому-нибудь антителу. Они сделали анализ для трех антител - одно от компании Eli Lilly, и два от компании Regeneron. Все три антитела атакуют белок S в его наиболее консервативной и важной части, отвечающей за связывание с рецептором ACE2. Но каждое делает это немного иначе и связывается в немного ином месте. Сфокусируемся на двух антителах от Regeneron, которые используются в коктейле (т.е. их смешивают и вкалывают одновременно).
На основе того, как эти два антитела связываются с белком S, Regeneron предсказывал (и даже специально их выбирал так) что для ухода от обоих от них вирусу потребуется больше чем одна мутация - одна чтобы избежать одно антитело, вторая - чтобы избежать второе. Эксперименты в культуре клеток подтвердили это предсказание - когда вирус выращивали в присутствии этих антител, то к каждому по отдельности он вырабатывал устойчивость, а к обоим вместе - нет.
Анализ мутантов в этой статье в целом подтвердил этот вывод. Большинство мутаций которые они нашли - защищают от одного антитела, но не от другого. И эти мутации по большей части совпали с обнаруженными в экспериментах в культурах клеток. Однако помимо уже известных мутаций, авторы также обнаружили одно изменение аминокислоты, которое одновременно защищает вирус от обоих антител. И что интересно - эта аминокислота находится не там где связываются эти антитела, а совсем в ином месте. Но видимо это изменение вызывает довольно кардинальные изменения в структуре белка, которые блокируют связывание с этим антителами (но при этом сохраняет связывание с ACE2).
Почему это изменение не обнаруживалось в культуре клеток? Скорее всего потому, что хотя меняется всего одна аминокислота, но для этого изменения требуется фактически две мутации - в кодирующем ее кодоне должны измениться два нуклеотида из трех, что довольно маловероятно. В ограниченных условиях эксперимента по селекции в культуре клеток они скорее всего не возникнут, хотя в "большом мире" вполне могут.
И переходя к "большому миру". Авторы посмотрели на то, встречаются ли обнаруженные ими мутации в базах данных вирусных последовательностей выделенных из людей. И некоторые из них нашли, но в довольно небольших количествах - всего две из них имеют частоту больше 0.1%.
Возвращаясь к начальному тезису о том, что мы все умрем и вакцины не сработают. К эффективности вакцин она не имеет практически вообще никакого отношения. Тут исследуются три конкретных антитела, а в ответ на вакцину вырабатываются тысячи или даже десятки тысяч разных антител, плюс имеют другие иммунные механизмы. А вот в отношении эффективности антител как лекарств, я бы сказал что эта статья - это скорее хорошие новости, чем плохие. Во-первых, она в целом подтверждает все предположения сделанные Регенероном и оправдывает их выбор антител. Ну да, она указывает на то, что может существовать вирусный вариант устойчивый к их коктейлю, но он был найден всего один и требует двух мутаций. В будущем же методы из этой статьи могут быть использованы для более эффективного составления коктейлей к которым вирусу будет труднее приспосабливаться. А также эти методы позволяют заранее предсказать возможные устойчивые к антителам мутации и отслеживать их присутствие в каждом пациенте прежде чем начинать лечение конкретным коктейлем.
