Yegor Voronin (shvarz) wrote,
Yegor Voronin
shvarz

Category:

Общение с регуляторами - 2

В прошлой записи я рассказывал об общих принципах того, как регуляторные агентства оценивают качество вакцин и лекарств. И основным уроком из прошлой записи должно наверно быть то, что почти не существует каких-то единых стандартов по которым вакцины и лекарства могли бы оцениваться.

Что на практике это означает для разработчиков? В самом начале этого процесса они должны продумать какие стандарты качества они установят для своего продукта. Таких стандартов могут десятки, а производителю нужно выбрать некий минимальный набор, которого должно быть достаточно, чтобы надежно установить что продукт а) чист; б) является именно тем, что заявлено на упаковке (ничто не было перепутано); и в) является активным. Почему минимальный? Потому что каждое дополнительное измерение это дополнительные деньги и время на разработку метода и дополнительный риск, что с измерением что-то случится не так (пусть даже тривиальная ошибка выполняющего тест человека).

Одновременно с выбором этих методов характеризации продукта, разработчикам надо также тщательно продумать где провести границы того, что считать допустимым, а что нет. С одной стороны, конечно, хотелось бы чтобы в продукте было 100% активное вещество с 0% каких либо примесей, с другой стороны - этого достичь принципиально невозможно. Поэтому надо определиться, что важно, а что нет и насколько важно; далеко не всегда имеет смысл стремиться к 100% или 0%. Например, если вы вводите живой вирус, то вы можете решить, что ничего страшного если половина вирусных частиц (из вводимого миллиарда) будут не-инфекционны, если они не мешают инфекционным частицам и не вызывают биологических проблем в организме. Где провести эту границу - на 50%, на 75% или на 10% - это все на усмотрение разработчиков. Чем ниже граница, тем проще ее преодолеть, но тем вероятней, что это не понравится FDA. И как правило эти решения приходится принимать не имея полной информации, особенно на ранних стадиях разработки.

FDA не ожидает от вас полной гарантии и экспериментального подтверждения каждому решению, но они хотят знать на основании чего (своих данных, опыта в области, общей логики или еще чего) вы приняли каждое решение, и они могут иметь мнение отличное от вашего. Вы как минимум должны обосновать свое решение и вполне можете попытаться доказать FDA что вы правы, а они нет, но не всегда это удается. К этому надо быть готовым, причем не просто теоретически, но и практически. Если FDA принимает решение, что вы не сделали достаточной характеризации или выставили границы не там, где следует, то это не убивает автоматически вашу программу, вы всегда можете доработать свои методы и вернуться с новыми данными, но для компании это означает лишние траты, и (что часто гораздо важнее) потерянное время.

Тут стоит также отметить, что выбранные критерии рассматриваются очень тщательно и очень буквально. Так, например, "1 на 100" это совершенно не то же что "10 на 1000". И фраза "не обнаружено" всегда должна идти с указанием того, какова чувствительность метода и что именно он детектирует. Нужно очень тщательно продумывать как будет выставлена планка и почему.

Тут мы наконец приходим к Спутнику. Согласно скриншотам документации, показанной бразильскими регуляторами, для Спутника допустимым количеством репликационных аденовирусов в каждой дозе вакцины компонента Ad5 было выставлено "<5000". При этом анализ трех приведенных партий вакцины показывал что в них было обнаружено "<100" таких вирусов. Лично у меня сразу возникают два вопроса:
1) Почему написано "<100", а не дано конкретное полученное значение? Это видимо означает что выбранный разработчиками тест не способен обнаружить <100 таких реплицирующихся аденовирусов на одну дозу, т.е. это граница чувствительности теста. Разработчики считают что возможное присутствие таких вирусов не является проблемой? Почему?
2) Если "<100" это чувствительность теста, то почему допустимым уровнем был выбран "<5000"? Если они никогда не наблюдают больше 100, то зачем ставить планку так высоко? Если они иногда наблюдают больше 100, то как часто это случается и какие цифры обычно наблюдаются в таких случаях? И если они наблюдаются, то почему разработчики считают, что присутствие таких вирусов не является проблемой?

На оба эти вопроса (и на соответствующие подвопросы) могут быть вполне разумные ответы. Разработчики вполне могли бы объяснить свою логику и предоставить соответствующие результаты (свои или чужие) в подтверждение своих рассуждений.

В представленном небольшом отрывке разговора с разработчиками регуляторное агентство задает два сходных с моими вопроса (не точная цитата) 1) Почему вы не сделали вакцину так, чтобы таких реплицирующихся вирусов не образовывалось? И 2) Какой анализ рисков вы сделали, чтобы решить, что присутствие таких вирусов в вакцине для здоровых людей имеет смысл? Заметьте - во втором вопросе они не требуют абсолютных доказательств, что это безопасно, они просят привести хотя бы какие-нибудь данные и логические шаги по которым разработчики дошли до идеи, что <5000 реплицирующихся аденовирусов на дозу это нормально.

На заднем плане разговора слышно начало перевода "Нас спрашивают о том, какие исследования у нас проводились.." Нет! Их спрашивали не об этом! Даже из моего очень ограниченного опыта общения с FDA я вам скажу, что очень важно отвечать именно на тот вопрос, который вам задали, и если уж вы сразу не имеете идеального ответа, то нельзя пытаться ответить сразу по телефону, а нужно это делать только в письменном виде, когда у вас есть время тщательно продумать свой ответ и как следует его аргументировать. Я не знаю, что они там конкретно ответили, но отвечать они взялись не на тот вопрос, что им задали. А в отношении того, почему они не переделали вакцину, бразильцы передали их ответ как "это заняло бы слишком много времени". С одной сторны, это конечно очень прямой и честный ответ - переделывать бы заняло слишком долго, вакцины бы не было до сих пор, но с другой стороны, более правильным ответом на этот вопрос был бы наверно "мы провели анализ рисков так-то и так-то и по таким-то вот причинам мы считаем, что эти вирусы представляют минимальный риск, а риск от вируса убивающего людей за время разработки намного выше".

В заключение хочу лишь повторить тезис, который мы уже несколько раз обсуждали в комментариях - у Гамалеи не было достаточного опыта по поздним стадиям разработки вакцин, в том числе и по общению с не-российскими регуляторными агентствами, и этот недостаток опыта сослужил им очень плохую службу, приведя к проблемам которых имея такой опыт можно было бы избежать. Это не их вина, это просто системный недостаток российской науки в которой ведется очень мало коммерческих разработок и те, что делаются, имеют опыт общения лишь с российскими регуляторными агентствами (или агентствами с еще более низкими требованиями). Возможно что даже пойди они сотрудничать с какими-нибудь российскими биотех- или фарм-компаниями, то даже этот опыт был бы им полезен. Но они пошли в одиночку, и местами наломали дров там где все могло бы обойтись.
Subscribe

  • О Хенри

    Предыдущие две недели счастливо провел почти не открывая компьютера. Что нибудь критично важное пропустил? Сомневаюсь... Напишу о том, что меня…

  • Песни драконов

    Когда я был в России весной, в книжном магазине случайно наткнулся на целый стенд книг от ЖЖ френдов: scinquisitor про ГМО,…

  • (no subject)

    Перечитал Red Mars by Kim Stanley Robinson - все таки эпическое произведение (даже если взять в отрыве от двух с половиной продолжений), и…

  • Post a new comment

    Error

    Anonymous comments are disabled in this journal

    default userpic

    Your IP address will be recorded 

  • 88 comments
Previous
← Ctrl ← Alt
Next
Ctrl → Alt →
Previous
← Ctrl ← Alt
Next
Ctrl → Alt →

  • О Хенри

    Предыдущие две недели счастливо провел почти не открывая компьютера. Что нибудь критично важное пропустил? Сомневаюсь... Напишу о том, что меня…

  • Песни драконов

    Когда я был в России весной, в книжном магазине случайно наткнулся на целый стенд книг от ЖЖ френдов: scinquisitor про ГМО,…

  • (no subject)

    Перечитал Red Mars by Kim Stanley Robinson - все таки эпическое произведение (даже если взять в отрыве от двух с половиной продолжений), и…