portret

Верхний пост

Правила журнала
Как легко убедиться посмотрев мои старые записи, я обычно с удовольствием спорю с разными странными личностями приходящими ко мне в журнал. Однако на время эпидемии коронавируса в журнале вводится особый режим: Я хочу чтобы комментарии в журнале были представляющими интерес для читателей, а не просто местом для срача. Поэтому в редких случаях делаю предупредительный выстрел, но вообще за идиотские комментарии, хамство, и флуд отправляю в бан мгновенно.

Содержательные комментарии не по прямой теме поста вполне приветствуются.

Обо мне
Сейчас я довольно много пишу о коронавирусе, но я в нем не специалист. Читайте на свой страх и риск. По своей работе я вот уже больше 20 лет работаю с ВИЧ. Сначала занимался молекулярными аспектами его репликации, потом эволюцией и популяционной генетикой, последние лет 10-12 - вакцинами. Свою личность я не скрываю, можете все обо мне узнать погуглив Yegor Voronin (таких в Штатах немного, в основном выпадаю я).

Под катом в этом посте - небольшая выборка из написанного за последние 18 лет (с перерывом года на полтора), чтобы вам проще было сориентироваться.

Collapse )
portret

Гинкго Биоворкс

A Snake Oil Salesman And Some Hedge Funds Partner Up To Pimp The Latest “Synthetic Biology” Scam (pdf на 175 страниц)
Захватывающее чтение, круче Тераноса, 23 миллиарда!

Буду признателен, если кто-нибудь человеческим языком объяснит, что за финансовые махинации они там использовали, и насколько они необычны для круто растущих стартапов.
portret

Почему я хочу чтобы люди вакцинировались

Сегодня зашел ко мне в журнал какой-то явный антиваксер и запостил в комментах огромную простыню "вопросов, на которые у про-прививочников нет ответа". Я его попросил простыню убрать, а вместо нее задать своими словами пару вопросов, которые его действительно интересуют. Он любезно согласился это сделать, я пообещал что отвечу, а потом начал отвечать и получилось довольно пространно, поэтому я решил, что можно выложить отдельным постом. Может еще кому будет интересно, хотя регулярные читатели скорее всего ничего нового не узнают.

Если вакцинированные верят в действие вакцин от ковида, то от куда такое желание сделать вакцинацию обязательной? Если вы надежно защищены вакциной которой укололись, а я отказываясь колоться не защищен то это мои проблемы. Какое вам дело заболею я или нет я сам себе хозяин а вы защищены вашей вакциной. Или не защищены? Но в таком случае зачем колоть вакцину, если она не защищает?

У меня к разного рода вакцинным мандатам довольно смешанные чувства, так что вопрос возможно был задан не совсем по адресу. Я всегда был против разного рода вакцинных паспортов, и не одобряю, например, их введение в НЙС для посещения ресторанов. С другой стороны, если ресторан (или кто еще) хочет самостоятельно потребовать от посетителей подтверждения вакцинации, то ничего плохого я в этом не вижу, это их дело. Мне кажется что Байден зашел слишком далеко потребовав от всех компаний больше 100 человек ввести мандаты на вакцинацию, но компания в которой я работаю ввела такой мандат и я считаю, что это правильно. Я также считаю, что самым правильным решением для каждого человека является провакцинироваться, но я бы не хотел, чтобы невакцинированных отлавливали на улицах и насильно вакцинировали.

Однако же, какое мне дело до того, что кто-то там не вакцинировался, если я сам вакцинирован?

Во-первых, нагрузка на мед-систему. В эту третью волну у нас в Штатах во многих местах опять начали кончаться койки в ICU, и лежат в них в основном невакцинированные. Это влияет и на вакцинированных врачей и медсестер, которым приходится вкалывать вытаскивая их с того света, и на тех, кому эта мед-система нужна по-нековидным причинам, и на тех вакцинированных, которым таки не повезло и они заболели.

Во-вторых, финансовые соображения. Все это лечение невакцинированных стоит денег, в том числе и моих денег, как налогоплательщика. В Штатах правительство закупает моноклональные антитела и предоставляет их всем нуждающимся бесплатно. Как человек с существенными инвестициями в компанию Регенерон, являющуюся основным поставщиком этих антител, я этому конечно рад, но в целом мне это не кажется оптимальным.

В-третьих, любому кто следил хоть немного за разработкой вакцин должно быть известно, что у них не 100% эффективность, поэтому даже вакцинированные имеют шанс заболеть и даже умереть. Этот шанс существенно ниже, чем у невакцинированного, но он есть. И это не означает, что вакцина не защищает. Она защищает, и от нее есть польза, но даже с ней лучше не иметь контакта с вирусом. Если вам трудно это понять с вакциной, то подумайте, означает ли что если вы купили огнетушитель, то вам теперь можно дома запускать фейерверки, или если вы пристегнули ремень безопасности, то никакая авария вам не страшна.

В-четвертых, расширяя важность пункта три, вакцинированные меньше разносят вирус. Эффективность вакцин против заражения гораздо меньше, чем против заболевания, но она есть, раза в 2-3. Насколько зараженные вакцинированные заразны, пока не совсем понятно, скорее всего какой-то эффект есть, но даже если считать, что нет, то все равно, каждый вакцинированный снижает распространение вируса, а каждый невакцинированный помогает его распространению. Учитывая что распространение вируса в общем и целом следует экспоненте, даже небольшое эффект на индивидуальном уровне может иметь существенный эффект но эпидем-ситуацию.

Ну и наконец, не стоит забывать, что существует очень много людей, которые невакцинированы не потому что они не хотят, а потому что не могут. Например, вакцина все еще не разрешена для детей младше 13 лет, у меня дома такой, и поэтому описанный выше вклад невакцинированных в распространение вируса вполне меня беспокоит.
portret

Год спустя-2

Предыдущий выпуск

Вспомним теперь май-июнь-июль-август прошлого лета. Насыщенное было времечко.

Антивирусные препараты
Было непонятно, работает ремдесевир или нет, потом сошлись на том, что не очень хорошо, но работает, но что интересно - он до сих пор остается пожалуй единственным более-менее эффективным антивирусным препаратом. А я был куда более оптимистичен тогда. К таковым конечно можно отнести и антитела, которые тогда стали активно разрабатываться, и сейчас тоже активно используются. А вот антитела от лам хотя и звучали многообещающе, но если за прошедший год они и дошли до клиники, то это прошло мимо меня.

Будете смеяться, но тогда же всплыл антиглистовой ивермектин, который до сих пор настолько популярен в некоторых кругах, что народ им травится при самолечении.

Мутации вируса
Предсказывали, что разнообразие вируса (существовавшее на тот момент) не будет представлять проблему для вакцин. Неплохое предсказание, но разнообразие за год существенно увеличилось.

Вышли первые статьи о вирусах-мутантах, которые либо более заразны, либо менее или более патогенны. В августе опять это обсуждали.

Коллективный иммунитет и локдауны

Народ активно ждал группового иммунитета, который должен был вот-вот случиться, а некоторые считали что уже случился. И даже предполагали, что вакцина будет не нужна, потому что к тому времени как ее разработают, все уже переболеют. В Швеции например тогда тоже "все уже переболели". А в Индии и Бангладеше вообще без всяких локдаунов было зашибись.

Вакцины
Нам тогда известный и популярный в узких кругах товарищ Супотницкий предсказывал, что вакцину от коронавируса создать невозможно из-за ADE. Ему вторил небезызвестный борец с прививками amantonio. Поздравим людей так уверенно и аккуратно предсказывающих будущее всего на 6 месяцев вперед. А мне тогда пришлось накатать целый пост про это ADE. Ну и до кучи - мой осторожно-оптимистичный прогноз того времени.

Сообщение о результатах первой стадии тестирования Модерны. Очень обнадеживающие были результаты, но пессимисты сразу стали задавать вопросы о том, сколько продержится иммунитет. И почти сразу вышли результаты от АстраЗенеки, КанСино и Пфайзера. Я тогда на основе иммунного ответа отранкировал их как " Пфайзер>Модерна>>АстраЗенека>КанСино" и в целом оказался прав.

В какие вакцины тогда вложилось американское правительство. Из 5 лишь 2 дошло до финиша - Модерна и ДжиДж. Астразенека дошла до финиша, но в Штатах не используется. Санофи быстро сошли с дистанции. А Нововакс что-то до сих пор тянет резину, никак не может испытания завершить.

Первое сообщение про Спутник промелькнуло в журнале 15 июля. Но две недели про нее не было почти никакой информации, и больше всего деталей я узнал о ней лишь в конце июля из интервью Логунова. А еще через две недели ее уже зарегистрировали и объявили начало вакцинации, а также заявили о намерениях продать два миллиарда доз в разные страны, дабы не отставать от конкурентов. А 4 сентября вышла публикация в Ланцете, но об этом - в следующем выпуске.

Всякая всячина
В июле же обсуждали идею быстрых и главное очень дешевых (но менее чувствительных) тестов на Ковид, причем называлась желаемая цифра в 1 доллар. Как мне указали в предыдущем посте, в Европе они столько сейчас и стоят, а вот в Штатах на порядок больше

Если кто вдруг пропустил, российская компания Visual Science тогда выпустила компьютерную модель коронавируса.

Происхождение вируса продолжало терзать некоторых людей, которые считали что "ну вот сейчас то уже точно доказали что из лаборатории".

Отвлечение на грипп
Отрекламирую свои записи про вакцины от гриппа. В прошлом году гриппа почти не было, но в этом скорее всего будет, советую всем обязательно провакцинироваться (не единым бустом антиковидным жив человек).
portret

Уроки на будущее

Некогда ни читать ни писать про ковид, занят на работе, но последнее время всё бродят в голове какие-то мысли о самом начале эпидемии, а практика показывает что лучший способ от них избавиться - это написать в ЖЖ. Кое-что из этого конечно есть крепость задним умом, но многое я и с самого начала еще в феврале-марте прошлого года говорил.

Методы тестирования
Тестирование в начале эпидемии было налажено плохо, но главное - сами цели были совершенно неправильные. Был сделан упор на разработке теста для аккуратного диагноза инфекции, а следовало упирать на здравоохранение. В чем разница? Постановка диагноза врачом это целая процедура, в которой результаты ПЦР-теста лишь один из факторов, и она возлагает на врача определенные обязательства во-первых, по аккуратности постановки диагноза, и во-вторых, по принимаемым решениям о лечении, которые вытекают из этого диагноза. Для такого тестирования возможно real-time PCR является наилучшим решением, но в январе-марте это было не то, что нужно. Машин делающих real-time PCR довольно мало, реактивы для них на порядок дороже и сложнее в производстве чем для обычного ПЦР, и вообще это гораздо более сложный метод. Следовало таки сфокусироваться на обычном ПЦР, машины для которого есть в каждом колледже (которых как мне говорит гугл в США 4 тысячи) и даже во многих богатеньких школах. Это бы почти в два раза увеличило пропускную способность тестирования. Основным препоном для тестирования были бы праймеры и плазмиды для положительных контролей, но их можно было бы произвести централизовано и разослать всем желающим.

Конечно, эти тесты были бы далеко не так аккуратны, как то, что разрабатывалось CDC в то время, но тут следовало поступиться аккуратностью в угоду масштабам. И для этого следовало отказаться от тестов, как важных элементов постановки медицинского диагноза. Полученный в местном колледже (сделанный на коленке) положительный ПЦР результат не должен был иметь медицинского веса, а имел бы лишь две основных цели: Если чувствуешь себя не очень плохо, то сиди дома и никуда ни ходи, а если начинаешь чувствовать себя плохо, то иди в госпиталь и пусть перетестируют нормальным тестом.

Стратегия тестирования
Первые несколько месяцев тестировали лишь тех, кто был в группе риска. Я был лично свидетелем ситуации, когда у человека был совершенно классический ковид, но ему сказали "в Китай летал? нет? подтвержденный контакт с ковид+ был? тоже нет? тогда не тестируем на ковид". Это был полный идиотизм, следовало делать как раз наоборот. Если ты летал в Китай или имел контакт, то не тестировать вообще, а сразу подозревать ковид и садить на карантин, а тестировать следовало как раз тех, у кого наблюдается что-то похожее на ковид, но человек не из групп риска. Фокус на группах риска и на контактах позволил вирусу совершенно бесконтрольно распространяться в популяции и создал ситуацию в которой было совершенно невозможно оценить реальную распространенность вируса в популяции.

Противоэпидемические меры
Глядя на происходящее сейчас во Флориде становится понятно, конечно, насколько наивным является такое предложение, но я ожидал, что когда в феврале-марте стало понятно, что вирус уже распространился и подавить его точно не удастся, то "спускать на тормозах" будут не всеобщим посадом всех под замок, а кондиционными правилами основанными на мерах распространения вируса. Грубо говоря, следовало выдать рекомендации о том, что если в какой-то местности некоторая мера распространения вируса (например процент положительных тестов, или количество госпитализаций или еще что) достигает значения X то вводится мера А, если значения Y то вводится мера B, если значения Z то вводится мера С и так далее. Причем "местностью" тут может быть что угодно - от школьного округа, до городка, графства, или штата. Если в городе Спрингфилде процент положительных тестов достиг 10%, то бизнесы закрываются в этом городе, а не во всем штате. Если в графстве превышен этот процент, то закрывается все графство, но не весь штат. И т.д. И потом если этот процент падает, то через пару дней эта местность опять открывается.

Если бы такой подход можно было реально осуществить, то он был бы оптимальней, чем ситуация в апреле-мае, когда вирус бушевал в Нью-Йорк Сити, а по домам отправили даже всех в Небраске. Можно, конечно, возразить что в такой ситуации больше людей бы заразилось, заболело, и умерло, но я не уверен что это действительно было бы так - этот подход интуитивно понятней и возможно привел бы к тому, что ему лучше следовали, и это был бы меньший удар по экономике и по жизням людей, что тоже улучшило бы. А так отправленные по домам небраскинцы решили что "все это ерунда" и не следовали здравоохранительным мерам даже когда вирус у них уже действительно распространился.
portret

Третья доза

Сегодня наш "МинЗдрав" объявил что готовится к тому, чтобы в сентябре начать выдавать третьи дозы вакцин. Что это означает?

Это решение основано исключительно на данных о том, что со временем после второй дозы наблюдается снижение эффективности вакцин против инфекции и против симптоматичной болезни. Нет пока никаких данных о том, что снижается эффективность в предотвращении серьезной болезни, госпитализации, или смерти. Сам факт того, что таких данных нет является во многом подтверждением тому, что если такое снижение и есть, то оно небольшое и потому трудно-детектируемое. Для примера, если бы вдруг эффективность после 6 месяцев упала до нуля, то эти данные бы уже были. Да, я знаю про цифры из Израиля, но их очень трудно интерпретировать не зная деталей о популяциях невакцинированных и вакцинированных в разное время.

Решение было принято с оговоркой о том, что регуляторные агентства рассмотрят данные и подтвердят безопасность и эффективность третьей дозы. Однако к этом сроку не ожидается никаких результатов по эффективности третьей дозы в предотвращении серьезных заболеваний или смертей, так что насколько я понимаю под эффективностью подразумевается увеличение титров антител, что вообще говоря Пфайзер уже показал и Модерна я думаю покажет. С безопасностью я тоже уверен особых проблем не будет.

И, наконец, частью решения является критерий что третью дозу будут выдавать спустя 8 месяцев после второй. Откуда взялась цифра 8 месяцев совершенно непонятно, но она так удобно ложится на январь этого года, когда вторую дозу получили находившиеся в группах риска, что мне это не кажется простым совпадением.

Таким образом решение это похоже основано не на научных данных о реальной необходимости ревакцинации, а скорее на том, чтобы на фоне растущих госпитализаций и смертей во многих штатах перестраховаться и подготовиться к тому, чтобы ревакцинировать хотя бы основные группы риска перед осенне-зимним периодом. На случай если вдруг станет еще хуже. Для большинства населения, вроде меня получившего свою вторую дозу в мае, ревакцинация по этому расписанию придет к январю, а пока особо не нужна и меня это ничуть не смущает.

Конечно, стоит отметить, что ситуация постоянно меняется и я вполне допускаю, что в сентябре-октябре появятся новые данные и окажется что ревакцинация нужна всем, и тогда будет очень хорошо, что группы риска уже привиты и что можно опустить планку по срокам и начать вакцинировать всех подряд. С другой стороны, также возможно что к январю окажется, что людям вроде меня ревакцинация особо и не нужна.
portret

Что у нас плохого?

Провел последние полторы недели почти без интернета. Какие у нас новости с коронавирусных полей? Что-нибудь интересное было опубликовано?
portret

Возможное объяснение распространения дельты

Viral infection and transmission in a large well-traced outbreak caused by the Delta SARS-CoV-2 variant

Препринт, о котором я узнал из TWIV. Уже много раз рекомендовал этот подкаст, и еще раз порекомендую. Обычные эпизоды в нем довольно длинные и насыщенные наукой, но у них также есть еженедельные выпуски с Дэниелом Гриффином, врачем в НЙ, и эти эпизоды по 30-40 минут сконцентрированной и более практической информации. Очень советую их слушать если вы понимаете по-английски и особенно если находитесь в Штатах. Он там и на присланные вопросы отвечает.

Итак, статья. Все уже знают, что вариант дельта довольно быстро вытесняет все остальные варианты в тех местах, куда он попадает. Это часто описывается словами "дельта вариант более заразный", но слово "заразный" не очень хорошо определено даже с научной точки зрения, и уж тем более в новостных статьях.

Лично для меня "более заразный" означает следующее. Допустим мы имеем модель инфекции и заражаем экспериментально животных или людей вводя им вирус определенным образом (например вбрызгивая в нос). В такой модели можно получить цифру, что например для того, чтобы в экспериментальной группе заражалось 50% животных следует использовать 100 вирусных частиц. Если для вирусного варианта эта цифра ниже, например 50 вирусных частиц, то он более заразный. Следует отметить, что это очень техническое определение с очень конкретным смыслом, но при этом данные цифры реально могут ничего не означать для распространения вируса в популяции. Вирус может быть "более заразен" в этой системе, но хуже распространяться в популяции.

Почему? Потому что распространение вируса в популяции это очень многофакторный процесс, причем зависящий не только от вируса, но и от популяции в которой он распространяется. На него влияют: время от инфекции организма до появления инфекционных частиц, общее количество выделяемого вируса, длительность выделения вируса, биология связанная с распространением, описанная выше "заразность", стабильность вируса в окружающей среде, качественные и количественные изменения в симптомах, и еще много чего. И эти факторы могут быть связаны между собой, так что изменение одного из них может вести к изменению (вверх или вниз) других.

В этой статье сравнили пару таких факторов для дельты и для первоначального вируса. Получили такие вот картинки:


Время от предположительной инфекции до первого положительного ПЦР теста. Голубым цветом исходный вариант, для него данные не очень красивые, аж три горба видны - на день 3, 5, и 8, но в среднем выходит примерно 6 дней. Розоватым цветом - вспышка в этом году, практически вся состоящая из дельты, тут явный пик на 3, 4, 5 днях.



Количество вирусной РНК определяемой в первом положительном ПЦР тесте. Тут отложены циклы ПЦР, поэтому чем ниже ниже точка, тем больше вируса. Каждый цикл это отличие в два раза. Разброс большой, но средняя разница между исходным вирусом и дельта вариантом - примерно на 10 циклов, т.е. в 1000 раз.


Исходя из этих данных можно предположить, что одно из отличий варианта дельта в том, что зараженный человек гораздо быстрее становится заразным и это сокращает цикл передачи от человека к человеку и ведет к ускоренному распространению этого варианта по сравнению с исходным вирусом. Это пока лишь гипотеза, потому что строго говоря, эти данные лишь о количестве вирусной РНК, а не об инфекционном вирусе. И конечно, это вполне возможно не единственное и не главное отличие варианта дельта. Но это интересные данные.

Предупреждая возможные вопросы. Нет, это не означает, что вариант дельта в 1000 раз более заразный в бытовом смысле этого слова, как иногда говорят - достаточно на улице пройти мимо зараженного человека и ты заразишься. Мы не знаем, как эти цифры на ПЦР соотносятся с вероятностью заразиться. Более того, наблюдаемое отличие - это отличие при первом ПЦР тесте. Вполне возможно что исходный вирус тоже достигает подобных количеств, просто делает это несколько медленней дельты.
portret

Про титры антител и защиту от болезни

Неделю назад еще попросили объяснить разницу между этими двумя понятиями и почему они прямо не связаны, но руки дошли вот только сейчас, очень занят. Но наверно надо, потому что вижу что народ в интернетах копья ломает о том, означают ли низкие титры антител необходимость ревакцинироваться или нет. Постараюсь коротко.

Как это часто в интернетах бывает, битвы эти в основном вызваны желанием с обеих сторон иметь простой ответ на сложный вопрос. Давайте рассмотрим вкратце и ту и другую сторону.

Против антител
Присутствие антител к микробу научились измерять еще на заре микробиологии. Методы по измерению количества антител довольно просты, поэтому их много разных, и поэтому данных по титрам антител очень много. Проблема с получаемыми данными в том, что иммунная система - охренительно сложна. Антитела бывают очень разные, производятся они B-клетками с очень разными функциями (существует как минимум дюжина разных типов B-клеток). А помимо них есть еще CD4 и CD8 лимфоциты, у которых тоже по дюжине разных типов, а подтипов так и вообще не сосчитаешь. Все эти клетки работают вместе, да еще привлекают неспецифический иммунитет чтобы выдать нам результат в виде защиты.

Очень глупо сводить всю сложность функционирования иммунной к одной абстрактной намерянной в пробирке цифре, выбранной в первую очередь ради удобства, а не ради информативности.

За антитела
Однако антитела к микробу не появляются просто так - они результат слаженной работы этой самой сложной системы, и если они появились в большом количестве, то это намекает на то, что иммунная система изрядно поработала. Может быть их титры и не являются прямой мерой иммунного ответа и защиты, но они вполне могут с этими вещами как-то коррелировать. Для большой части существующих вакцин титры антител являются коррелятом защиты. А, например, для гепатита Б, решения о том, нужно ли делать буст принимаются исходя из того, высокие ли все еще титры антител. Но это скорее исключение, чем правило - для большинства вакцин бусты делаются просто после определенного срока, а не по титрам. То есть связь антител с защитой от коронавируса - это вполне логичная гипотеза, которой к тому же есть кое-какие экспериментальные подтверждения.

Заметьте, что титры антител в примерах выше являются коррелятом, но не определяющим фактором защиты, т.е. чем выше титр антител, тем меньше вероятность заболеть. Можно говорить лишь о вероятностях, нельзя сказать что у кого выше титр антител, тот и лучше защищен. Сравните: Возьмем двух человек, один из которых ниже другого. Тот факт, что в среднем женщины ниже мужчин не позволяет нам сделать вывод, что кто ниже тот - женщина, а кто выше - мужчина. Так же и с титрами антител, тот факт что люди с более высоким титром антител в среднем лучше защищены не означает что если у Пети титр антител выше чем у Васи, то Петя лучше защищен, а Васе пора делать буст.

Изменения титров и изменение защиты
Сейчас очень часто можно видеть в новостях сообщения о том, что новые мутанты более устойчивы к антителам и что для их нейтрализации требуются меньшие разведения сыворотки вакцинированых или переболевших и люди часто переводят эти разведения в эффективность. Например, после того как Гинзгбург сказал, что для нейтрализации варианта дельта в среднем требуется разведение сыворотки в 2.6 раза меньше, чем для исходного вируса, народ бросился высчитывать эффективность вакцины. На самом деле из этих цифр совершенно ничего об эффективности вакцины сказать невозможно.

Для того чтобы делать такие выводы, нужно знать как именно связана эффективность вакцины с титрами антител, а мы пока об этом совершенно ничего не знаем. Рассмотрим три потенциальных модели такой связи:


Если, например титр антител против исходного варианта вируса находится в точке А, а против варианта дельта в точке Б, то мы видим, что такое падение титра может вести к совершенно разным эффективностям. Если связь титров с эффективностью отражается красной линией, то это падение вообще не имеет никакого эффекта. Если зеленой, то вакцина становится практически неэффективной. А если синей, то будет что-то среднее. Возвращаясь к идее о том, что все это довольно сложные вещи без простых ответов, отмечу также что нарисованные выше кривые могут отличаться для разных вакцин, для разных популяций, и для разных вариантов вируса. Тут возникает огромное поле для самых разных теорий, и их наверно интересно обсуждать, но не надо забывать, что это лишь теории, а для реальных решений нам нужны данные именно об эффективности, а не о титрах. И скорее всего эти данные будут получены не в виде кривых выше, а прямо как оценки эффективности каждой вакцины против каждого из вариантов, и возможно с накладкой этих цифр на временную шкалу.