portret

Надо ли мне вакцинироваться

Постоянно в комментарии приходят люди (или пишут в личку) с просьбой посоветовать надо ли вакцинироваться. Дабы в который уже раз не повторяться:

Я не знаю ничего о вашем здоровье. Даже если вы пришлете мне свою полную медицинскую историю, я не врач, и не имею ни квалификации, ни прав выдавать врачебные советы. И при прочих равных и даже при одинаковом совете врача разные люди могут принимать разные решения о своем здоровье.

Я могу рассказать вам о своем опыте и о своей логике принятия решений, а дальше - дело ваше. Я мужчина между 40 и 50, без особых проблем со здоровьем. Я не нахожусь в группе высокого риска ни для коронавируса, ни для прививок. Поэтому ко мне применимы вполне стандартные рекомендации здравоохранительных агентств и я им просто следую не пытаясь проявить какую-либо "хитрожопость". Эти рекомендации основаны на статистических данных по большим популяциям и поэтому они имеют ценность в применении к популяциям, но имеют очень малую информационную ценность для отдельно взятого человека. Например, они могут сказать что в целом по популяции вариант А несет риск 1 на миллион, а вариант Б - 10 на миллион. Но бесполезно спрашивать "а вот с моими индивидуальными такими-то и такими-то особенностями каковы эти вероятности?" - для однозначного ответа на этот вопрос надо делать исследование разбивая людей на подгруппы с "такими-то и такими-то особенностями", а для информированного индивидуального предположения нужно обращаться к врачу, желательно к тому, который вас знает и следит за самыми последними новостями в соответствующей области (а я таким не являюсь).

Как это применяется на практике?

У меня были серьезные подозрения что я очень мягко переболел коронавирусом в самом начале эпидемии (прошлой весной). Я не тестировался на антитела, потому что ценность этой информации невелика. Не было, да и до сих пор нет, надежных данных о том, что какие-то конкретные титры антител после инфекции дают какую-то защиту. Поэтому вне зависимости от результата я бы точно так же следовал всем рекомендациям об изоляции и ношении масок и т.п, так что зачем заморачиваться?

Когда пришла моя очередь, я отвакцинировался пфайзером и после этого не тестировался на антитела по той же самой причине - очень малая ценность этой информации для принятия решений. Я следую стандартным у нас рекомендациям для вакцинированых носить маску внутри помещений при большом скоплении людей, но не носить ее в других ситуациях. Мой невакцинированый ребенок продолжает носить маску в большинстве ситуаций и если мы вместе, то я часто ношу ее тоже с ним за компанию, чтобы ему было не так обидно.

Я не собираюсь тестироваться на антитела и ревакцинироваться если их титры упадут - пока вообще нет никаких данных о том, что в этом есть необходимость. Если какие-то данные появятся и рекомендации изменятся, тогда посмотрим, а пока это совершенно лишнее.

Это мой подход и это все, что я могу вам посоветовать. Если вам мой совет не нравится, то никто вас к нему не принуждает, делайте как вам кажется правильным.

P.S: Если уж вам так очень хочется получить от меня совет, то это можно сделать поставив вопрос несколько иначе, чем вопрос об индивидуальной рекомендации. Например, вместо того чтобы спрашивать "У меня высокий титр антител после болезни, не опасно ли мне вакцинироваться?" можно спросить "Есть ли какие-нибудь данные о том, что у людей с высокими титрами антител после болезни выше частота побочных явлений от спутника?". На такой вопрос я могу честно ответить: "Мне о таких данных ничего не известно."
portret

COVAX и Япония

В Ланцете пара интересных статей о том как проходит вакцинация в мире.

A beautiful idea: how COVAX has fallen short
Первая - про программу COVAX. Я думал что это просто что-то вроде GAVI, т.е. организация посвященная в первую очередь тому, чтобы на пожертвования от богатеньких стран закупать вакцины от коронавируса и раздавать (бесплатно или дешево) бедным странам. Оказывается в дополнение к помощи бедным странам изначально у них были куда более амбициозные планы, а именно собрать вместе богатые страны с тем чтобы сообща инвестировать в разработку, производство, закупку и распределение вакцин. Идея была в том, что собрав такие деньги, COVAX будет самым мощным покупателем на рынке и сможет выторговать наиболее выгодную цену. При этом он будет инвестировать в самые разные вакцины чтобы рассредоточить риск.

В целом идея неплохая, но с целью обеспечить равное распределение вакцин по миру, COVAX также поставил условия, что вакцины будут распределяться в пропорции к населению, с максимумом в 20% от населения, и страны будут получать те вакцины, которые им достанутся, не имея права выбора. Понятно, что богатые страны были совершенно не настроены полностью отдавать контроль над вакцинацией своего населения некой новой международной организации. COVAX организовали в июне, а к августу например США уже заключили прямые договора с 7 разными фармкомпаниями о поставках им вакцин.

Поэтому к осени COVAX пришлось подслащать пилюлю заманивая к себе богатые страны. Они открыли возможность выбирать какие вакцины страна хочет получить, и за дополнительную цену увеличить свои заказы до 50% населения. Многие возмущались несправедливостью, но в итоге эти концессии никакой роли не сыграли. Не сумев привлечь достаточно заказов, COVAX просто не имел ни мощностей произвести вакцины, ни денег для больших закупок. К концу мая они всего распределили 100 миллионов доз, из них 20 миллионов ушли богатым странам, а 80 миллионов - бедным. Капля в море как от реальных нужд, так и от того что богатые страны смогли сделать самостоятельно.

В результате вся эта затея с богатыми странами практически провалилась. Более традиционный подход по сбору денег в пользу бедных стран тоже шел очень медленно, но вроде наконец денег насобирали и в следующие 8-9 месяцев COVAX планирует закупить и распределить больше 2 миллиардов доз. Параллельно этому, богатые страны вроде США уже начали раздавать избытки своих вакцин напрямую бедным странам или COVAX-у.

Delayed COVID-19 vaccine roll-out in Japan
Среди богатых стран сейчас по темпам вакцинации очень выбивается Япония. Там вакцинировано всего 4 процента населения. Что случилось? Три причины:

1. Одобрение вакцин их регуляторным агентством было очень медленным. Первым одобрение получил Пфайзер аж в середине февраля. Из-за того что у них было очень мало случаев, их не взяли в международные испытания вакцин, а регуляторное агентство требовало данные по клиническим испытаниям хотя-бы частично сделанным в Японии.

2. Задержки с поставкой вакцины. Хотя Япония закупила 200 миллионов доз Пфайзера с ними возникли задержки из-за остановки производства в Европе и потом медленного получения разрешения на вывоз вакцины из Европы. В итоге к концу апреля они завезли лишь 30 миллионов доз.

3. Задержки с распределением вакцин. В Японии только медсестры и доктора имеют право вакцинировать, и в стране вообще не хватало персонала, к тому же Япония очень поздно начала организовывать места массовой вакцинации. Из тех 30 миллионов доз что они ввезли, использованы пока лишь 4.5 миллиона, в основном на мед-персонал и даже там не всем досталось по две дозы.
portret

Миокардит у подростков после мРНКовых вакцин

В очередной раз подняла тревогу система VAERS. На этот раз о том, что среди подростков участились случаи миокардита в первые 30 дней после вакцинации мРНКовыми вакцинами (Пфайзер и Модерна). CDC все еще расследует все случаи и пока надежно связь не установлена, вот тут есть полная презентация, но вот ключевой слайд:


Столбцы слева направо: Возраст, Количество доз, Случаев на миллион доз, Ожидаемое количество случаев, Наблюдаемое количество случаев


Всего в системе было 475 случаев, из них пока успели расследовать 285, из которых 270 выздоровели, а 15 человек все еще в больнице (из них 3 в тяжелом состоянии). Разбивка по подгруппам указывает на повышенную вероятность среди юношей, и после второй дозы. Данные из Израиля в целом подтверждают эти выводы (этого в презентации нет, но я видел где-то в интернетах).

В пятницу будет заседание ACIP на эту тему, напоминаю, что эти заседания можно заслушать вживую пойдя на их сайт: https://www.cdc.gov/vaccines/acip/index.html
portret

Лечение язвенного колита

Продолжая тему колита. Не существует на данный момент способа вылечить колит, но есть ряд подходов к тому, чтобы добиться временной ремиссии. Поскольку колит проявляется как хроническое воспаление кишечника, то и методы в основном направлены на то, чтобы сначала снизить воспаление и потом поддерживать его на низком уровне снижая серьезность симптомов. Но перед тем как разбирать лекарства, давайте сначала посмотрим на способы изменения флоры кишечника.

Питание-Пробиотики-Антибиотики
Существует множество идей о том, какая диета может стимулировать колит, а какая смягчает воспаление. Как и вообще для всех исследований питания, результаты попыток регулировать колит диетой очень спорные и плоховоспроизводимые. В связи с колитами часто упоминают болезнь Целиака, но похоже что это две не очень связанные между собой вещи. Питание также может влиять и на то, какие бактерии живут в кишечнике и возможность это изменить разного рода пробиотиками. Но с ними похоже примерно то же самое, что и с питанием. Результаты очень сомнительные, но масса попыток сбалансировать кишечную флору с тем, чтобы сдвинуть ее в сторону видов бактерий, которые меньше связаны с воспалением, а некоторые из бактерий даже вроде бы имеют анти-воспалительные свойства. К пробиотикам наверно также можно отнести фекальные транспланты. Очень трудно сделать какой-либо вывод о реальной эффективности всех этих подходов. Антибиотики тоже иногда используются с целью вытравить плохих про-воспалительных бактерий, и тут результаты гораздо более понятные, правда не в желаемую сторону. Антибиотики либо совсем неээфективны, либо эффективны только в очень ограниченных случаях (например при геликобактере или C.diff), но как правило даже вредны.

В общем, у меня сложилось впечатление, что для кого-то это работает, но где тут реальная эффективность, а где плацебо-эффект разобраться трудно. Перейдем к более эффективным вещам.

Кортикостероиды
Эти системно подавляют иммунитет, что снижает симптомы колита, но у них очень плохие побочки, поэтому подолгу на них лучше не сидеть. Интересно, что непродолжительный курс кортикостероидов неплохо снижает проявления колита и потом даже если люди прекращают их пить, то примерно у половины происходит достаточно положительная ремиссия. Но у другой половины либо никакого эффекта, либо эффект пропадает как только прекращается прием стероидов.

5-ASA
Самые старые из лекарств, впервые разработанные еще в 60-х. Это целый ряд схожих соединений, все из которых имеют антивоспалительные свойства. Они подавляют ферменты участвующие в производстве сигнальных про-воспалительных соединений. Их можно принимать орально в таблетках которые растворяются и выпускают содержимое в нижней части кишечника, или использовать клизмы или свечи чтобы напрямую наносить эти вещества на воспаленные отделы кишечника. У них несколько обратная динамика с кортикостероидами - они плохо подавляют начальное воспаление, но неплохо поддерживают ремиссию. Поэтому часто доктора начинают с курса кортикостероидов, а потом переводят пациентов на 5-ASA.

Другие иммуно-ингибиторы или иммуно-модуляторы
Есть довольно много разных других соединений, которые так или иначе подавляют иммунную систему, многие из них открыты опытным путем, и для них не до конца даже понятен механизм действия. У них тоже имеются существенные побочные эффекты, зачастую довольно серьезные.

Все вышеперечисленное работает не очень хорошо, эффект наблюдается лишь у небольшого процента пациентов и эффект недолговечен. Лекарства более точечные, направленные не на общее подавление иммунного ответа, а на специфические молекулы которые предположительно играют важную роль в воспалении при колите появились относительно недавно, лет 15 назад.

Моноклональные антитела
Их приходится вводить внутривенно каждые несколько недель, в лучшем случае раз в 3-4 месяца. Некоторые из них атакуют TNF, группу сигнальных молекул запускающих воспалительные процессы. Есть антитело, которое блокирует рецептор отвечающий за миграцию лимфоцитов в кишечник, таким образом предотвращая накопление там активированных лимфоцитов и снижая воспаление.

Ингибиторы JAK
Многие сигнальные процессы в лимфоцитах регулируются семейством ферментов JAK. Эти ингибиторы подавляют эту сигнализацию и предотвращают активацию лимфоцитов, тоже снижая воспалительные процессы. Поскольку это небольшие молекулы, их можно принимать в виде таблеток. К сожалению, с ними случаются очень серьезные побочные эффекты, вплоть до смерти.

Несмотря на такое обилие как классических противовоспалительных лекарств, так и лекарств нового поколения, хорошего лечения для язвенного колита до сих пор не существует. Ремиссия наступает лишь у небольшого процента пациентов и часто носит ограниченный характер. Пациенты в среднем меняют лечение каждые пару лет. Что интересно, анализ тканей и эндоскопия могут показывать что воспаление исчезло, острые симптомы (кровь в стуле, частые походы в туалет) пропали, но пациенты продолжают жаловаться на бессонницу и усталость, и не ощущают себя в ремиссии.

Если никакие из лекарств не помогают, то приходится делать операцию по удалению воспаленной части толстой кишки или полностью убирать ее. Примерно 10-15% пациентов проходят такую операцию, но и она порой не разрешает их проблемы до конца.
portret

Язвенный колит

Отвлечемся от ковида. Я понимаю, что в большей части мира это не так, но в Штатах за последние пару недель почувствовался явный перелом в ситуации и в общем настроении. Практически все наши знакомые привиты (даже дети с 12 лет), очень много людей стало ходить без масок, и в целом все как-то расслабились. Поэтому я вернусь к изначальной цели своего журнала и буду тут побольше записывать всяких разных вещей которые меня в целом сейчас интересуют. Про ковид можно спрашивать в любой записи, меня оффтопики совершенно не смущают.

Например: воспалительные болезни кишечника включают в себя две болезни - болезнь Крона и язвенный колит. Заболевания во многом похожие - некий неизвестный фактор (или факторы) вызывает нарушение стенки кишечника и там случается воспаление, но оно идет не по нормальному пути, а становится несбалансированным. Обычно после активации иммунной системы включаются механизмы выключающие ответ, а тут иммунный ответ продолжается и продолжающееся воспаление еще больше повреждает стенку кишечника, что ведет к еще большему воспалению и т.д. до появления язвы. Почему иммунный ответ становится патологическим никто точно не знает, всевозможные факторы вроде генетики, питания, антибиотиков, инфекций и т.п. если и дают вклад, то очень небольшой.

Интересны отличия болезни Крона от язвенного колита. При болезни Крона может быть поражена любая часть кишечника и поражение является разбросанным по разным участкам кишечника, а при язвенном колите поражается только прямая и толстая кишки и захваченный район как правило начинается в нижней части кишечника и постепенно распространяется вверх. Еще одно отличие - при болезни Крона язвы очень глубокие, проникают сквозь все четыре анатомических слоя кишечника, а при язвенном колите поражается лишь самый внешний (т.е. ближний к еде) слизистый слой. При болезни Крона активация иммунной системы может становиться такой сильной, что вокруг кишечника образуются грануломы - скопления иммунный клеток, в которых протекают процессы, которые обычно протекают лишь в лимфоузлах. А тут - прямо в пораженной ткани.

Механистически хороших объяснений ни самому процессу, ни этим отличиям между двумя типами воспалительных процессов нет. Для более-менее разбирающихся в иммунологии замечу, что при болезни Крона отмечают перекос в сторону Th1 ответа, а при язвенном колите в сторону Th2, но как именно это связано и является ли причиной или следствием - непонятно.

Диагностика обоих болезней очень непростое дело, потому что симптомы начинаются приступами, т.е. проходят через какое-то время и поначалу язвы и прочие типичные проявления указанные в учебниках не так выражены. По некоторым оценкам средний срок между инициацией болезни и диагнозом - около 6 лет. Что конечно затрудняет поиски исходных причин этих болезней.

Диагностируют как правило довольно молодых людей. Частота этих болезней порядка 10-20 на 100 тысяч в год, общая частота в популяции около 200-400 на 100 тысяч в год.
portret

Вкратце об ЭпиВакКороне

Ранее prof_afv делал подробный разбор статьи о первой-второй стадиях испытаний этой вакцины: Раз, два, три. Я с его разбором абсолютно согласен, и для себя просуммировал его так: Исходя из состава вакцины она работать не должна, исследования сделаны в целом очень плохо, и из того, что в них можно разобрать следует скорее то, что она почти не вызывает иммунного ответа против SARS-CoV-2.

Сейчас "Вектор" Upd: как указали в комментариях: "Роспотребнадзор" выложил препринт описывающий "первый опыт вакцинопрофилактики" этой вакциной. Эта статья тоже написана довольно плохо, в ней отсутствует масса информации о том, как именно было сделано испытание и что было найдено. Вкратце что я там вижу: Они провакцинировали 800 сотрудников Роспотребнадзора, измерили у них иммунный ответ и попытались измерить эффективность защиты.

Авторы говорят, что обычными тестами на антитела иммунный ответ на их вакцину не определяется (что вообще говоря сразу очень печально), поэтому они разработали свой собственный тест. Однако они не сообщают что именно входит в этот тест и как именно проводятся измерения (prof_afv указывал на эту проблему еще с первой статьей), поэтому интерпретировать эти цифры невозможно. Более того, авторы даже не приводят цифр для невакцинированных людей или для переболевших, т.е. это некий черный ящик который дает положительный сигнал, но смысла в этом сигнале я не вижу. Основная часть статьи это именно эти цифры, я их даже не буду разбирать, смысла в этом нет.

Затем авторы описывают заболеваемость после полного курса вакцации - из 800 человек, 37 заболели ковидом, из них 2 умерли. Звучит не очень хорошо, учитывая что в многотысячных испытаниях других вакцин смертей от ковида среди полностью вакцинированных почти не наблюдалось, а тут 2 на 800. Но реально из этих цифр никакого вывода сделать невозможн, потому что нет плацебо-группы для сравнения.

Авторы также описывают как они оценивали эффективность вакцины в предотвращении инфекции. В конце испытания они выдали опросники людям, спрашивая был ли у них за время испытания контакт с зараженными. На опросник ответили 516 человек из 800, при этом на этот вопрос положительно ответили 71 человек. Из них у трех были симптомы коронавирусной инфекции, что авторы интерпретируют как "95,8% вакцинируемых при установленном контакте с источником коронавирусной инфекции не заболели, что наглядно демонстрирует протективную активность вакцины «ЭпиВакКорона».

Это просто позор, его можно приводить студентам первого курса как пример того, как нельзя интерпретировать данные. Цифра 95.8% полученная таким ненадежным образом и без какого-либо сравнения с невакцинированными не значит совершенно ничего, и уж точно ничего не говорит о протективной активности вакцины.

Мне трудно себе представить, что в "Векторе" работают люди, которые не знают, что так измерять протективную эффективность нельзя. У меня только один вывод отсюда - они сознательно занимаются профанацией и враньем. Update: Как верно указали в комментариях, статья сделана исключительно людьми из Роспотребнадзора, так что претензии к "Вектору" частично снимаются, за огрехи конкретно этой статьи они похоже ответственности не несут.
portret

Титр нейтрализующих антител предсказывает степень защиты

Neutralizing antibody levels are highly predictive of immune protection from symptomatic SARS-CoV-2 infection

Забавная статья, авторы которой занимались моделированием на основе чужих опубликованных данных. Я не большой фанат таких работ, но первая картинка выглядит довольно интересно.

Авторы сравнили титры антител семи вакцин (Moderna (mRNA-1273), Novovax (NVX-CoV2373), Pfizer-bioNTech (BMT62b2), Sputnik (rAd26-S+rAd5-S), JnJ (Ad26.COV2.S), AZ (ChAdOx1 nCoV-19), Sinovac (Coronavac) и их уровень защиты. Поскольку методы используемые для определения нейтрализующих титров разные в разных исследованиях, то напрямую их сравнивать нельзя. Однако во всех испытаниях на ранних стадиях были сравнения титров от вакцины с титрами антител переболевших. Авторы использовали титры антител переболевших для нормализации титров антител от вакцин. Конечно, даже это не идеальное сравнение, потому что определение "переболевшего" тоже отличалось от исследования к исследованию и нормализацию это дает только приблизительную. Тем не менее, полученные цифры довольно аккуратно легли на кривую:



По горизонтали - уровень антител, где за единицу выставлен титр антител переболевших. По вертикали - защита от симптоматичной болезни. Скобки показывают 95% доверительный интервал для каждого значения. Голубым показано исследование где измерялась защита от повторной болезни для переболевших (Convalescent). Аквамарином показана индийская вакцина Covaxin (инактивированный вирус) - ее данные не использовались в моделировании, ее добавили уже на этапе публикации статьи. На панели b - визуализация распределений для каждой вакцины, по горизонтали титр антител, по вертикали - количество людей с таким титром. Видно, что граница защищенности проходит примерно между 0.25 и 0.125 от титра переболевших. Панель (c) не так важна, там просто тестируется качество полученной модели.

Ну и небольшое обновление к предыдущему посту про эффективность вакцин против разных вариантов: Вышло еще две статьи про южноафриканский вариант: AZ против него не работает вообще, Novavax дает 50% защиты. Но с важной оговоркой - это против мягкой и средней болезни, относительно тяжелой болезни и смертей эти исследования ничего не говорят, вполне возможно что там защита есть.
portret

Пфайзеровская вакцина защищает от вариантов

У prof_afv описание небольшой но важной статейки в NEJM: Effectiveness of the BNT162b2 Covid-19 Vaccine against the B.1.1.7 and B.1.351 Variants.

Там очень небольшие цифры, но тем не менее они уже подтверждают очень радующий меня вывод - вакцина неплохо справляется с распространением новых вариантов, и при этом очень хорошо предотвращает болезни и смерти от них. Т.е. многочисленные и широко обсуждаемые опасения про то, что варианты убегают от иммунитета и что пойдет новая волна болезней и смертей, выглядят пока излишними (как я и надеялся и говорил). Третья волна с этими вариантами может и пойдет, но в вакцинированных инфекции будут асимптоматичными и-или мягкими. Серьезные случаи, конечно, тоже останутся, но их будет как минимум на порядок меньше чем сейчас (скорее всего гораздо меньше).

Конечно, остается еще открытым вопрос от долговечности этой защиты. Этот анализ включает всех, кто был "полностью вакцинирован" (2 недели после второй дозы). Многие из вакцинированных наверняка были на пике иммунного ответа. Посмотрим что будет дальше.

Кстати, если вы не понимаете, как было сделано это исследование и как именно получены цифры эффективности, если это не слепое клиническое испытания - я об этом (очень красивом) подходе подробно рассказывал в посте о тестировании эффективности вакцин от гриппа.

И еще интересная штуковина про пфайзерскую вакцину: How Pfizer Makes Its Covid-19 Vaccine Статья в NY Times о том, как Пфайзер эту вакцину собственно производят. Их журналистов похоже пустили прямо на места производства, так что если вам интересно посмотреть на оборудование и как это все происходит, то там есть коротенькие видосики показывающие почти каждый шаг.

Upd:
Interplay between Emerging SARS-CoV-2 Variants and Pandemic Control - тут суммированы данные по нескольким клиническим испытаниям вакцин в ЮАР, там цифры еще меньше, но есть кое-какая информация о вариантах. Все испытания очень разные, так что сравнивать их напрямую нельзя, но общие тенденции информативны, и я бы сказал - обнадеживают.
АстраЗенека - никакой эффективности против южноафриканского штамма в отношении мягкой-средней болезни, тяжелых случаев не было даже в плацебо группе, так что о них ничего сказать нельзя.
Новавакс - 50% эффективности против любых симптомов, все пять тяжелых случаев были в группе плацебо.
JnJ вакцина - 81% против тяжелой-критической болезни.
Пфайзер - все шесть тяжелых случаев болезни в группе плацебо.
portret

Общение с регуляторами - 2

В прошлой записи я рассказывал об общих принципах того, как регуляторные агентства оценивают качество вакцин и лекарств. И основным уроком из прошлой записи должно наверно быть то, что почти не существует каких-то единых стандартов по которым вакцины и лекарства могли бы оцениваться.

Что на практике это означает для разработчиков? В самом начале этого процесса они должны продумать какие стандарты качества они установят для своего продукта. Таких стандартов могут десятки, а производителю нужно выбрать некий минимальный набор, которого должно быть достаточно, чтобы надежно установить что продукт а) чист; б) является именно тем, что заявлено на упаковке (ничто не было перепутано); и в) является активным. Почему минимальный? Потому что каждое дополнительное измерение это дополнительные деньги и время на разработку метода и дополнительный риск, что с измерением что-то случится не так (пусть даже тривиальная ошибка выполняющего тест человека).

Одновременно с выбором этих методов характеризации продукта, разработчикам надо также тщательно продумать где провести границы того, что считать допустимым, а что нет. С одной стороны, конечно, хотелось бы чтобы в продукте было 100% активное вещество с 0% каких либо примесей, с другой стороны - этого достичь принципиально невозможно. Поэтому надо определиться, что важно, а что нет и насколько важно; далеко не всегда имеет смысл стремиться к 100% или 0%. Например, если вы вводите живой вирус, то вы можете решить, что ничего страшного если половина вирусных частиц (из вводимого миллиарда) будут не-инфекционны, если они не мешают инфекционным частицам и не вызывают биологических проблем в организме. Где провести эту границу - на 50%, на 75% или на 10% - это все на усмотрение разработчиков. Чем ниже граница, тем проще ее преодолеть, но тем вероятней, что это не понравится FDA. И как правило эти решения приходится принимать не имея полной информации, особенно на ранних стадиях разработки.

FDA не ожидает от вас полной гарантии и экспериментального подтверждения каждому решению, но они хотят знать на основании чего (своих данных, опыта в области, общей логики или еще чего) вы приняли каждое решение, и они могут иметь мнение отличное от вашего. Вы как минимум должны обосновать свое решение и вполне можете попытаться доказать FDA что вы правы, а они нет, но не всегда это удается. К этому надо быть готовым, причем не просто теоретически, но и практически. Если FDA принимает решение, что вы не сделали достаточной характеризации или выставили границы не там, где следует, то это не убивает автоматически вашу программу, вы всегда можете доработать свои методы и вернуться с новыми данными, но для компании это означает лишние траты, и (что часто гораздо важнее) потерянное время.

Тут стоит также отметить, что выбранные критерии рассматриваются очень тщательно и очень буквально. Так, например, "1 на 100" это совершенно не то же что "10 на 1000". И фраза "не обнаружено" всегда должна идти с указанием того, какова чувствительность метода и что именно он детектирует. Нужно очень тщательно продумывать как будет выставлена планка и почему.

Тут мы наконец приходим к Спутнику. Согласно скриншотам документации, показанной бразильскими регуляторами, для Спутника допустимым количеством репликационных аденовирусов в каждой дозе вакцины компонента Ad5 было выставлено "<5000". При этом анализ трех приведенных партий вакцины показывал что в них было обнаружено "<100" таких вирусов. Лично у меня сразу возникают два вопроса:
1) Почему написано "<100", а не дано конкретное полученное значение? Это видимо означает что выбранный разработчиками тест не способен обнаружить <100 таких реплицирующихся аденовирусов на одну дозу, т.е. это граница чувствительности теста. Разработчики считают что возможное присутствие таких вирусов не является проблемой? Почему?
2) Если "<100" это чувствительность теста, то почему допустимым уровнем был выбран "<5000"? Если они никогда не наблюдают больше 100, то зачем ставить планку так высоко? Если они иногда наблюдают больше 100, то как часто это случается и какие цифры обычно наблюдаются в таких случаях? И если они наблюдаются, то почему разработчики считают, что присутствие таких вирусов не является проблемой?

На оба эти вопроса (и на соответствующие подвопросы) могут быть вполне разумные ответы. Разработчики вполне могли бы объяснить свою логику и предоставить соответствующие результаты (свои или чужие) в подтверждение своих рассуждений.

В представленном небольшом отрывке разговора с разработчиками регуляторное агентство задает два сходных с моими вопроса (не точная цитата) 1) Почему вы не сделали вакцину так, чтобы таких реплицирующихся вирусов не образовывалось? И 2) Какой анализ рисков вы сделали, чтобы решить, что присутствие таких вирусов в вакцине для здоровых людей имеет смысл? Заметьте - во втором вопросе они не требуют абсолютных доказательств, что это безопасно, они просят привести хотя бы какие-нибудь данные и логические шаги по которым разработчики дошли до идеи, что <5000 реплицирующихся аденовирусов на дозу это нормально.

На заднем плане разговора слышно начало перевода "Нас спрашивают о том, какие исследования у нас проводились.." Нет! Их спрашивали не об этом! Даже из моего очень ограниченного опыта общения с FDA я вам скажу, что очень важно отвечать именно на тот вопрос, который вам задали, и если уж вы сразу не имеете идеального ответа, то нельзя пытаться ответить сразу по телефону, а нужно это делать только в письменном виде, когда у вас есть время тщательно продумать свой ответ и как следует его аргументировать. Я не знаю, что они там конкретно ответили, но отвечать они взялись не на тот вопрос, что им задали. А в отношении того, почему они не переделали вакцину, бразильцы передали их ответ как "это заняло бы слишком много времени". С одной сторны, это конечно очень прямой и честный ответ - переделывать бы заняло слишком долго, вакцины бы не было до сих пор, но с другой стороны, более правильным ответом на этот вопрос был бы наверно "мы провели анализ рисков так-то и так-то и по таким-то вот причинам мы считаем, что эти вирусы представляют минимальный риск, а риск от вируса убивающего людей за время разработки намного выше".

В заключение хочу лишь повторить тезис, который мы уже несколько раз обсуждали в комментариях - у Гамалеи не было достаточного опыта по поздним стадиям разработки вакцин, в том числе и по общению с не-российскими регуляторными агентствами, и этот недостаток опыта сослужил им очень плохую службу, приведя к проблемам которых имея такой опыт можно было бы избежать. Это не их вина, это просто системный недостаток российской науки в которой ведется очень мало коммерческих разработок и те, что делаются, имеют опыт общения лишь с российскими регуляторными агентствами (или агентствами с еще более низкими требованиями). Возможно что даже пойди они сотрудничать с какими-нибудь российскими биотех- или фарм-компаниями, то даже этот опыт был бы им полезен. Но они пошли в одиночку, и местами наломали дров там где все могло бы обойтись.
portret

Общение с регуляторными агентствами

Это, наверно, мало кому покажется интересным, но я постараюсь сильно в технические дебри не лезть, а также пообещаю что эта информация в какой-то мере может прояснить ситуацию со Спутником в Бразилии, особенно для людей, которые не знают, как регуляторные агентства работают.

Часто люди думают, что у FDA есть большой список разных требований к любому новому лекарству или к вакцине, и разработчики должны свериться с этим списком, выполнить все относящиеся к ним требования и принести в FDA кучу бумажек подтверждающих, что они это действительно сделали, после чего FDA лишь внимательно проверяет все ли бумажки поданы, на всех ли штампики стоят в нужных местах, и нет ли признаков какого-нибудь жульничества.

Это совершенно не так. И то, что это совершенно не так, должно быть очевидно если хотя бы ненадолго задуматься над миссией FDA.

Они рассматривают новые лекарства или вакцины. Иногда - принципиально новой природы, с принципиально новыми механизмами действия. Никакие заранее написанные правила не могут предусмотреть до чего именно дойдет человеческая изобретательность (можете толковать эту фразу и с позитивным, и с негативным подтекстом). Поэтому общение с FDA это всегда процесс и диалог в ходе которого разработчики должны объяснить специалистам в FDA на каких основаниях они делают те или иные утверждения о своей вакцине (для простоты буду писать про вакцины, но к лекарствам все это тоже применимо).

У специалистов в FDA конечно есть специализации и области экспертизы. Они как правило выходцы из ученых, которые занимались какой-либо темой и в ней разбираются, плюс многие из них внутри FDA ведут лаборатории в которых проводятся исследования, плюс в ходе рассмотрения заявок они довольно глубоко погружаются в каждую тему и начинают в ней неплохо разбираться. Для каждой заявки FDA старается назначать рецензентов с подходящей специализацией, но не может это гарантировать, потому что конкретные специалисты могут быть заняты другими заявками (или быть в отпуске), а на рассмотрение заявки в FDA отведено ограниченное время.

Но даже если FDA поручили рассматривать заявку самому лучшему специалисту по соответствующей теме, то все равно, поскольку разработчики потратили годы и усилия огромного количества людей на то чтобы свою вакцину придумать, разработать, и протестировать, а рецензент из FDA знаком с ней только по поданным разработчиками данным, то разработчики всегда знают о вакцине намного больше чем рецензенты FDA. Именно в их обязанности входит продумать все потенциальные проблемы, все возможные вопросы, все нюансы своего продукта. И потом все свои данные и все принятые по ним решения они должны понятно и точно объяснить людям в целом компетентным, но совершенно не обязательно знакомым с предотвращаемой болезнью, или с платформой на которой основана вакцина.

Все вышенаписанное конечно не означает, что у FDA совсем нет каких-либо стандартов и каждый разработчик должен сам придумывать способы охарактеризовать свою вакцину с нуля. Для определенных базовых вещей (вроде стерильности) существуют вполне однозначно описанные методы и критерии оценки. Для наиболее распространенных типов вакцин также существуют "Руководства" в которых FDA в целом описывает что они думают на ту или иную тему. Эти руководства написаны в стиле рекомендаций и как правило основаны на исторических прецедентах рассмотрения схожих вакцин. На практике к этими рекомендациям разработчики относятся как к правилам, очень жестко следуя им. Однако если, например, эти рекомендации почему-либо не применимы к разрабатываемому продукту, то разработчики всегда могут объяснить почему это так, и каким образом они собираются соответствовать рекомендациям если не по букве, то по духу. И если их объяснения имеют смысл, то они берут верх над рекомендациями и даже над правилами для базовых вещей. Со своей стороны, FDA не обязаны следовать строго букве рекомендаций - если для этого конкретного продукта они считают, что риск или проблема более вероятна, то они имеют могут поднять планку стандартов выше, чем она выставлена в рекомендациях, и разработчику нужно либо объяснить почему это не верно, либо соответствовать новым требованиям.

Теперь немного о том, что я имею в виду, когда говорю, что подача заявки - это диалог. Естественно, разработчики должны заранее быть ознакомлены со всеми последними требованиями и руководствами от FDA, а в идеале также иметь в команде человека, который имеет опыт подачи заявок в FDA на сходные вакцины, чтобы знать какие вопросы часто возникают. Это стартовая точка и нужно быть готовым ко всем стандартным вопросам и ожиданиям FDA. Однако FDA не ожидает, что с самого начала у разработчика будет идеальный процесс по которому вакцину можно будет сразу изготовлять для продажи, или что у него будут все необходимые данные и о безопасности и об эффективности. Наоборот, ожидается что эти данные появятся в процессе разработки. Когда разработчики впервые подают запрос в FDA (на стадии Pre-IND), то в их информации много дыр, а у FDA много вопросов. Они их задают, а разработчики либо просто отвечают, либо проводят дополнительные эксперименты чтобы получить новые данные. Потом разработчики проходят стадию IND, и три стадии клинических испытаний, и на каждом шаге они сначала сообщают FDA что они собираются делать (и FDA говорит что они думают об этих планах), а потом подают новую полученную информацию, к которой у рецензентов могут возникать новые вопросы. В дополнение к этому могут проходить отдельные консультации - разработчик всегда (не обязательно на какой-то конкретной стадии) может подать в FDA дополнительные данные и запросить их мнение о том, согласные ли они с постановкой эксперимента и со сделанными выводами.

Поэтому для каждой стадии есть свои требования, которые по мере приближения к получению лицензии становятся все строже и строже, но при этом разработчики постепенно получают данные которые позволяют им соответствовать этим требованиям, а FDA постепенно получает ответы на возникшие ранее вопросы. В идеале на стадии подачи заявки на лицензию все возможные проблемы или неопределенности являются решенными и рассмотрение является во многом лишь формальностью и подбивкой итогов.

Ну вот, получилось уже довольно много текста, так что свое обещание вернуться к Спутнику я нарушил, но будем считать что это часть 1, а во второй части я еще расскажу про не вошедшее в этот пост и таки доберусь до Спутника.