Category: здоровье

Category was added automatically. Read all entries about "здоровье".

portret

Phambili

Вот ведь какая ерунда, у нас опять плохие новости (у кого нет доступа - не переживайте, сейчас все объясню).

В прошлых плохих новостях я уже упоминал об испытании Step, которое досрочно закрыли в связи с неэффективностью вакцины в 2007 году и в результатах которого наблюдался некоторый намек на большее количество инфекций среди вакцинированных, чем среди плацебо, особенно среди необрезанных мужчин и мужчин с высоким титром антител к аденовирусу Ad5, который использовался для доставки компонентов ВИЧ вакцины. В то время уже было начато еще одно испытание (названное Phambili) той же самой вакцины, но не среди геев (как в Step), а в общей популяции в ЮАР. Когда результаты Step стали известны, то Phambili тоже закрыли на всякий случай, еще даже до того, как в него успели набрать положенное количество волонтеров.

Прошедшие шесть лет исследователи отслеживали инфекции в волонтерах из Phambili. И нашли, что первые полтора года после последней вакцинации ВИЧ инфекция одинаково вероятна для получивших вакцину и плацебо, а вот в промежуток от 18 месяцев и дальше в группе вакцинированных инфекций случилось больше. В этот раз вроде как цифры даже достигают статистической значимости (37 инфекций против 63), а уж в сочетании с результатами Step и HVTN 505 определенно заставляют задуматься.

Суммируя:
ИспытаниеВакцинаВолонтеры"Усиление инфекции"Повышенный риск
StepAd5ГеиРаннееНеобрезанные и с антителами к Ad5
PhambiliAd5Общая популяцияПозднееМужчины
HVTN 505DNA+Ad5ГеиПозднееВсе волонтеры были обрезанные и не имели антител к Ad5


Результаты эти очень трудно интерпретировать. Они все указывают в одну сторону, но в каждом случае разница очень невелика, и во многом испытания и наблюдаемые эффекты различаются.

Консенсус сейчас складывается такой, что нужно как минимум зарубить все вакцины, основанные на Ad5, а может даже и вообще все вакцины основанные на аденовирусах. С этим спорить трудно, это определенно один из общих факторов во всех трех испытаниях, но я не уверен, что дело тут именно в Ad5. У нас нет никакого, даже очень теоретического механизма, который мог бы объяснить, как Ad5 (или любой другой аденовирус) мог бы вызвать такой эффект.

Есть одна теория, которая могла бы объяснить эти результаты (если мы считаем, что усиление инфекции не статистический артефакт), но она не специфична для Ad5, а ставит под вопрос вообще целый класс вакцин, к которым принадлежали две кандидатных вакцины, протестированных в этих трех испытаниях. Теория эта мне никогда особо не нравилась, но в свете этих результатов ее стоит рассмотреть повнимательней. Как известно, ВИЧ заражает определенный класс иммунных клеток, называемых CD4 клетки. Эти клетки сами по себе не имеют антивирусного эффекта, но они абсолютно необходимы для клеточного CD8 иммунитета и для B-клеточного ответа и производства антител. Подобно другим клеткам адаптивного иммунного ответа, CD4 клетки обладают специфичностью - каждая новая клетка распознает свой кусочек определенного микроба. В области ВИЧ уже довольно давно ходит теория о том, что ВИЧ в первую очередь заражает и уничтожает те CD4 клетки, которые распознают ВИЧ. Случается это потому, что ВИЧ предпочитает заражать активированные CD4 клетки и именно ВИЧ-специфичные CD4 клетки активируются во время ВИЧ инфекции. Данные на этот счет очень противоречивы и мне всегда казалось, что это некоторая лишняя сущность, которую не стоит привносить без особой нужды. Однако если в этой теории есть доля истины, то стимуляция образования именно ВИЧ-специфичных CD4 клеток путем вакцинации может иметь обратный эффект: Если эти клетки являются предпочтительными мишенями для ВИЧ, то эти вакцины вместо того, чтобы стимулировать защитные механизмы, создают среду, в которой ВИЧ проще реплицироваться.

Противники этой теории говорят, что повышенная смертность CD4 клеток - это либо артефакт используемых методов подсчета, либо побочный эффект стабилизирующих механизмов поддержания гомеостаза иммунной системы: ВИЧ-специфичные клетки стимулируются ВИЧ при острой инфекции, но при хронической инфекции иммунная система пытается прийти в норму и убивает их. Но даже если это не артефакт, все равно положительный эффект вакцинирования будет перевешивать отрицательный, потому что ВИЧ-специфичные CD4 клетки абсолютно необходимы и для клеточного и для гуморального иммунного ответа на ВИЧ. Вакцины, использованные в упомянутых выше испытаниях, отличались от обычных вакцин тем, что они старались вызвать только клеточный иммунитет к вирусу (CD4 и CD8 клетки), но не имели компонентов для стимуляции образования антител. Это довольно необычно, так как большинство вакцин действует как раз через антитела, но когда эти вакцины создавались, то идея была в том, что при естественной инфекции антитела к ВИЧ почти не имеют никакого эффекта на вирусную нагрузку, а клеточный иммунитет коррелирует с контролем вируса. Однако возможно, что в ситуации когда ВИЧ-специфичные CD4 клетки есть, а антител нет, то на ранней стадии инфекции в негативный эффект присутствия ВИЧ-специфичных CD4 клеток перевешивает их положительный эффект. Все это очень гипотетические рассуждения, но по-крайней мере ими как-то можно объяснить наблюдаемый эффект.

Верна эта теория или нет, всей области ВИЧ вакцин сейчас нужно ответить на много сложных вопросов: Действительно ли в этих испытаниях было увеличение инфекции? Если да, то чем оно может быть вызвано? Если у нас нет ответов на эти вопросы, то что нам делать с кандидатными вакцинами, основанными на Ad5? На аденовирусах? Стоит ли вообще продолжать работать над вакцинами, которые стимулируют образование ВИЧ-специфичных CD4 клеток? Если эффект усиления инфекции реален, но мы не понимаем механизма, то как нам проводить испытания вакцины на безопасность, которые всегда необходимо делать до испытаний вакцины на эффективность?
portret

Прекращают HVTN 505

У нас сегодня плохие новости. Единственное текущее испытание ВИЧ вакцины на эффективность закрывают "for futility", т.е. в связи с тем что, судя по предварительным данным, эффективность вряд ли будет выше той, на которую рассчитывали. Формулировка, для тех кто не привык к клиническим испытаниям, довольно непонятная, поэтому наверняка сейчас появится куча перевранных объяснений. Попробуем хотя бы частично это предотвратить.

Когда планируется любое клиническое испытание, то всегда устанавливаются так называемые "основные конечные точки", то есть самые важные параметры по которым определяется эффективность тестируемого препарата. Например, эффективность вакцины можно измерять самыми разными способами - от предотвращения инфекции, до предотвращения определенных симптомов, и до смертельных исходов. Прежде чем вы начнете испытание, вы должны сказать, что именно вы собираетесь измерять и на основании какого параметра вы будете считать, что вакцина успешна или неуспешна. Вы также должны заранее сказать какого минимального эффекта вы ждете, потому что от этого зависит то, сколько людей вам надо набрать в испытание для получения статистически-достоверного результата. Если вы ожидаете минимум 90% эффективности, а все что ниже вас не интересует (например, вы считаете, что ради 80% эффективности не стоит заморачиваться с тестированием), то можно испытание сделать на очень небольшом количестве людей. Если же вы хотите детектировать даже очень маленький эффект вакцины, например 10%, то вам нужно будет гораздо большее количество волонтеров. Чем больше волонтеров, тем дороже испытание, поэтому тут приходится искать некоторый баланс.

Изначально это испытание ВИЧ вакцины, названное HVTN505, должно было смотреть лишь на то, ведет ли вакцинация к меньшей вирусной нагрузке после заражения, т.е. о предотвращении инфекции речи не было. Не потому, что никто не думал, что она не может предотвратить инфекцию, а просто потому что для статистики по предотвращению инфекции пришлось бы вовлечь в испытание гораздо больше людей, а на это не было денег. Потом вроде как деньги нашли, рекрутировали больше волонтеров и стали отслеживать и предотвращение инфекции. В результате в этом испытании было две "основных конечных точки":
1. Снижение вирусной нагрузки после заражения в 10 раз в вакцинированных по сравнению с плацебо.
2. Снижение вероятности инфекции на 50% в вакцинированных по сравнению с плацебо.

Статистический анализ результатов любого эксперимента, в том числе и клинического испытания, следует делать только по завершению эксперимента (да, есть байесовская школа, которая утверждает иначе, но мы сейчас с этим заморачиваться не будем), однако поскольку в клинических испытаниях речь идет о здоровье людей, то в них создается небольшая группа независимых экспертов (DSMB), которые смотрят на промежуточные данные и оценивают вероятность того, что эксперимент может закончиться успешно (там есть и еще критерии, но мы о них тут упоминать не будем) и стоит ли его продолжать. Разглашать эти данные они не имеют права. Но если в какой-то момент становится очевидно, что продолжать клиническое испытание не имеет смысла, то его прекращают, чтобы люди не рисковали своим здоровьем без нужды. Именно это и произошло в данном случае.

DSMB рассмотрело промежуточные данные и пришло к выводу, что вероятность к концу эксперимента увидеть ожидаемый эффект по любой из двух основных конечных точек очень мала. Я не знаю точных данных по вирусной нагрузке, но для вероятности инфекции цифры выглядели так:
27 инфекций в группе вакцинированных
21 инфекция в группе получивших плацебо

Собственно из этих данных очевидно, почему DSMB решило прекратить испытание. В вакцинированной группе не только не заметно снижения вероятности инфекции, но наблюдается даже больше инфекций, чем в плацебо группе. На данный момент невозможно сказать, является ли это увеличение инфекций связанным с вакцинацией или же оно получилось случайно, но можно с большой вероятностью сказать, что к концу испытания наблюдаемая эффективность вакцины будет ниже 50%, а значит продолжать его не имеет большого смысла. DSMB рассмотрело данные в понедельник и сразу после его решения вакцинации были остановлены, а последние два дня исследователи потратили на то, чтобы найти всех волонтеров и сообщить им об этом решении, а также сказать им о том, что именно они получили - вакцину или плацебо. Сегодня же этот факт стал публичным.

С увеличением количества инфекций в группе вакцинированных будет много шума. Оно само по себе плохо, но тут есть отягчающие обстоятельства. В одном из предыдущих испытаний ВИЧ вакцин, Step trial, уже наблюдалось увеличение числа инфекций в группе вакцинированных. В том испытании тестировалась вакцина основанная на аденовирусе, а увеличение инфекции наблюдалось в двух под-группах волонтеров: 1) среди необрезанных мужчин и 2) среди мужчин с высоким титром антител к аденовирусам. В вакцине тестируемой в HVTN505 тоже присутствует компонента, основанная на аденовирусе. Когда стали известны результаты испытания Step, то было принято решение вакцину в HVTN505 оставить как есть, но исключить из испытания необрезанных волонтеров и волонтеров с высоким титром антител к аденовирусам. Тогда казалось, что это разумный компромисс, но сейчас наверняка многие вспомнят эту историю и выскажутся насчет того, что надо было изменить тестируемую вакцину и удалить из нее аденовирусную компоненту.

Все это крайне печально. HVTN505 было единственным испытанием, тестировавшим ВИЧ-вакцину на предотвращение инфекций. Следующее подобное испытание начнется не раньше 2015 года, а значит первые результаты появятся в 2017-2018 году. Учитывая, что не существует надежных моделей, которые бы позволили предсказывать эффективность ВИЧ вакцин без испытания на людях, это означает что ближайшее лет 5-7 все будут топтаться на месте, доказывая друг другу исходя из общих принципов и возможно из испытаний на макаках, что их вакцина имеет шанс сработать, но не имея никаких новых данных о том, что именно работает или не работает на практике.
portret

История о яйцах

via arbat: Why American Eggs Would Be Illegal In A British Supermarket, And Vice Versa

Интересная история о том, что в Англии и в Штатах установлены диаметрально противоположные правила относительно мытья куриных яиц перед их продажей в магазине. В Штатах, согласно правилам, производители обязаны мыть яйца. В Англии же им запрещено это делать. Как же так получается?

В Англии логика такая: Отложенное курицей яйцо покрыто специальной антибактериальной пленкой, которая защищает яйцо от бактерий. Когда вы моете яйцо, то во-первых, вы смываете эту пленку, а во-вторых, мокрое яйцо очень подвержено инфекции - его надо быстро сушить. Если производитель не очень аккуратный, то мытье яиц только приведет к повышенному риску инфекции.

В Штатах рассуждают так: На яйцах неизбежно присутствуют следы куриных фекалий, в которых собственно и водится сальмонелла. Поэтому яйца надо мыть. А после мойки следует сбрызгивать их специальным антимикробным раствором и бысто высушивать.

Кто же прав? Оказывается, в какой-то мере - и те и другие. Дело в том, что в Англии подавляющее большинство фермеров (>90%) вакцинируют куриц от сальмонеллы, а в Штатах это делает только треть. Поэтому в Англии основной проблемой является не сальмонелла, а другие инфекции и их риск увеличивается при мытье. В Штатах же из-за присутствия сальмонеллы безопаснее яйца мыть.

Еще более интересно то, что эти различия определяют и методики хранения яиц в магазинах: в Штатах принято хранить яйца в холодильнике, а в Англии их хранят при комнатной температуре. Штаты опять же озабочены тем, что при комнатной температуре сальмонелла в яйцах (а она в них может попасть не только из фекалий, но и еще в курице) очень быстро размножается. Поэтому яйца на всякий случай держат при пониженной температуре. В Англии же сальмонеллой не так озабочены и больше переживают о том, что вытащенные из холодильника яйца при комнатной температуре "потеют" - на них оседают капельки воды. А это ведет к тому, что бактерии могут легче проникнуть в яйца.
portret

Испытания на детях

Интересная картинка про то, какой путь нужно проделать, прежде чем начать испытание нового подхода по предотвращению ВИЧ инфекции в новорожденных в Африке, о котором я уже писал.



Сначала тестируют безопасность на 15 ВИЧ-зараженных взрослых в США, постепенно увеличивая дозу. Если все в порядке, то переходят к незараженным взрослым, опять же в США. Если все в порядке и серьезных побочных эффектов не наблюдается, то тестируют безопасность на 26 новорожденных, опять же в США. И только потом уже переходят к испытаниям эффективности предотвращения инфекций в новорожденных в Африке. Картинка, кстати, устаревшая немного - предварительные испытания будут дольше и в них будет больше людей.
portret

Таиланд: Ночной базар

Ну и вот последний выпуск из Таиланда.

В определенные дни вечером некоторые улицы перекрывают для движения и отдают под базары, на которых туристы могут закупиться местными товарами по вполне божеским ценам.

Выглядит это примерно вот так:



А вот и товары:



Художница



Collapse )
portret

ВИЧ/СПИД: 30 лет за 30 недель - 2005

Предисловием к сегодняшнему выпуску являются мои посты о статьях 1993 и 1995 годов, в которых было показано, что инфекция ВИЧ на той стадии, пока она не перешла еще в СПИД, не является классической латентной инфекцией. При латентной инфекции (например, герпеса) вирус не реплицируется, я прячется и выжидает ослабления иммунной системы, а ВИЧ все эти годы активно размножается и инфицирует клетки. Попытки посчитать процент зараженных лимфоцитов в крови или в биопсиях лимфоузлов давал довольно низкие цифры (около 1%), что говорило в пользу того, что вирус хотя и не латентен, но не заражает CD4 клетки по всему организму. Основным местом размножения вируса считался кишечный тракт, который густо заселен лимфоцитами. Таким образом, в организме должно было быть достаточно CD4 клеток для борьбы с инфекцией. Это объяснение (как оказалось неверное) объясняло почему до наступления СПИДа у ВИЧ-инфицированных не наблюдается большого количества инфекций и почему болезнь прогрессирует постепенно - вирус постепенно уничтожает CD4 клетки. Так, где-то до середины 2000 годов многие думали о ВИЧ инфекции как о медленно-прогрессирующей болезни, которая лишь в конце ведет к серьезным нарушениям в иммунной системе (СПИДу).

Марио Родерер и Джозеф Маттапаллил взялись подробно исследовать патогенез ВИЧ на ранних стадиях инфекции. Для этого они обратились к инфекции ВИО в макаках, что позволяло им, во-первых, точно знать срок с момента инфекции и, во-вторых, разобрать инфицированный организм на кусочки и тщательно все анализировать. За время своей жизни, CD4 клетки проходят несколько разных стадий. Только что вышедшая из тимуса наивная (это такой научный термин) CD4 клетка претерпевает изменения после того, как встречает патоген. Она превращается в эффекторную CD4 клетку, которая активно участвует в борьбе с инфекцией. Когда инфекция подавлена, то CD4 клетка претерпевает очередное изменение и превращается в CD4 клетку памяти. При повторной инфекции клетка памяти опять превращается в эффекторную клетку, но с несколько иными свойствами. В той или иной степени ВИЧ заражает все эти подвиды CD4 клеток, но эффективность инфекции наибольшая для активированных клеток памяти (об этом я тоже уже писал).

Разобрав зараженных макак на запчасти, Джозеф и Марио обнаружили, что почти 80% всех CD4 клеток памяти были уничтожены ВИО. И это наблюдалось не только в кишечном тракте, но и по всему остальному организму. Они проследили и измерили волну инфекции, проходящую и уничтожающую популяцию этих клеток. Через неделю после инфекции зараженных клеток было еще очень мало. Но уже на десятый день почти все клетки памяти были заражены вирусом, а к 14 дню большая часть зараженных клеток начал умирать. Как оказалось позднее, частично такой драматический результат был вызван тем, что они вводили довольно большую дозу вируса макакам внутривенно. При инфекции через слизистые поверхности динамика была несколько медленней. Тем не менее, этот результат показал, что вирус наносит серьезный урон иммунной системе очень быстро - в первые несколько недель.

Почему же эффект такого нарушения не проявляется сразу же? Почему инфекции начинают одолевать зараженных лишь спустя годы после инфекции? На этот вопрос Родерер и Маттипаллил в своей статье не отвечают, но я тут приведу современные воззрения по этому поводу. Преимущественно уничтожая CD4 клетки памяти вирус нарушает нашу способность более эффективно бороться с повторными инфекциями, а не с новыми. При этом нарушает он лишь часть иммунного ответа и, например, уже существующие плазма-клетки, производящие антитела против прошлых инфекций, так и продолжают это делать. Иммунодефицит, вызываемый ВИЧ, не является прямым последствием потери CD4 клеток, а вызван тем, что в течение многих лет в лимфатических тканях присутствует инфекция и идет воспаление. В процессе этого воспаления лимфатические ткани зарубцовываются подобно шрамам - заполняются нейтральными нефункциональными клетками и, таким образом, теряют свою функцию - создание микросреды, необходимой для созревания и нормальной активации иммунной системы. Этот процесс и ведет в итоге к иммунодефициту.
portret

Лихорадка Денге

Все-таки интересный очень вирус. В большинстве случаев инфекция проходит за несколько дней с симптомами вроде мышечной и головной боли, температуры и усталости. Но в 1-2% случаев что-то происходит и человек "истекает кровью" - кровеносные капилляры становятся очень проницаемыми для молекул маленького размера и происходит массивная потеря плазмы крови, которая начинает из капилляров сочиться во все внутренние (и даже наружние) органы. При интенсивной терапии (возобновление жидкости и электролитов, снабжение дополнительным кислородом) человек часто выживает, но без нее - как правило умирает. Что именно ведет к такому исходу никто точно не знает и особенно загадочно то, что осложнения происходят не когда вирусная инфекция на пике, а когда иммунная система вроде-бы уже справилась с вирусом и начинает его подавлять. Наиболее общепринятой является теория, согласно которой осложнения происходят в результате чрезмерной активации иммунной системы, при которой одновременно выделяется слишком много цитокинов, но теория эта основана в большой степени просто на корреляции по времени начала проблем и наибольшего количества цитокинов в крови.

Еще одна загадка с Денге вирусами в том, что их есть четыре варианта и человек, однажды переболевший (даже в мягкой форме) одним из них, потом при инфекции другим с большей вероятностью получает осложнения. Опять же, есть общепринятая теория о наиболее вероятных причинах, но многие солгасны с тем, что у нее есть недостатки и объясняет она далеко не всё. Предположительно, виноваты тут антитела. Вирус Денге заражает клетки иммунной системы - макрофаги и дендритные клетки (о которых я недавно писал). И те и другие занимаются тем, что отлавливают и переваривают хлам, что появляется между клетками, но дендритные клетки преимущественно делают это для того, чтобы показать фрагменты этого хлама лимфоцитам, а макрофаги - просто чтобы избавить организм от потенциально вредных вещей. И те и другие, но особенно макрофаги, намного охотнее подбирают хлам, который покрыт антителами. И вот, предполагается, что первая инфекция вирусом Денге ведет к появлению антител, которые при последующей инфекции несколько отличающимся вариантом вируса, оказываются недостаточно эффективны, чтобы нейтрализовать его. Но при этом они связываются с вирусом, что увеличивает его вероятность быть подобраным макрофагом или дендритной клеткой, а значит и его способность их инфицировать.

В пользу этой теории говорит тот факт, что инфекция вирусом Денге протекает тяжелее у новорожденных, чем у более взрослых детей. Обычно бывает наоборот, потому что новорожденным достаются антитела от матери, которые помогают бороться с инфекцией, но которые через 4-8 месяцев исчезают. Тут же получается наоборот - эти антитела приносят лишь вред. Это же является одной из основных проблем в разработке вакцины - выработанные в ответ на нее антитела могут защищать от одного варианта вируса, но осложнять инфекцию другими тремя.
portret

Дыбр

Вернулся из Южной Африки. Впечатлений дофига, фотографий... еще больше. Постепенно постараюсь выложить сюда самое интересное, но, как назло, на работе сплошной аврал.
Глубоко проникся летанием в бизнесс-классе - после 18-часового перелета вышел не только не уставший, но даже как бы и отдохнувший. Бодрый, как морской лев, бегаю по квартире и распаковываю сувениры. Жена, в свою очередь, на неделю отчалила - мы даже не успели увидеться. Ребенок лежит с больным горлом и смотрит телевизор.
portret

Повышение иммунитета

Отличные посты про иммуностимуляторы и иммуномодуляторы:
Пост 1
Пост 2
(via progenes)

Там все очень правильно написано. Всем заинтересованным - обязательно читать!
От себя добавлю лишь, что в иммунной системе большинство сигналов очень зависят от контекста. Один и тот же сигнал в разных условиях может вести к активации иммунной системы или к ее де-активации. Кроме того, внутри иммунной системы есть разные ветви и, как правило, активируя одну из них (например - направленную против вирусов) вы будете ингибировать другую (например - направленную против бактерий). Понятно, что в случае бактериальной инфекции такое "стимулирование" вам пользы не принесет.