Category: коронавирус

Category was added automatically. Read all entries about "коронавирус".

portret

Приключения Спутника в Бразилии

Очень много непонятного с этим решением бразильского аналога FDA, и я не зная португальского и не будучи специалистом по аденовирусным вакцинам ничего сильно умного добавить не могу, но местами встречается полный бред, так что имеет смысл очертить настоящие границы обсуждений.

В новостях в основном обсуждают (якобы) присутствие живого вируса в вакцине как основной повод для отказа в лицензии, но на самом деле это был лишь один из пунктов по которым у регуляторов возникли вопросы, на которые они не получили ответа. Вопросы были и о качестве первой и второй стадий (оно было ужасно, я об этом писал), и о качестве третьей стадии (ок, но не без проблем), и о том, что им не дали как следует провести инспекцию производства вакцины. Но остановимся на живом вирусе - откуда он берется и что это значит? Давайте попробую объяснить очень популярно, через аналогию.

Допустим что каждая клетка в культуре - это фабрика. А вирус - это автомобиль, который везет в себе инструкции по производству таких же автомобилей. Если такой автомобиль заезжает на фабрику, то рабочие берут привезенные им инструкции, и начинают согласно этим инструкциям производить такие автомобили, укладывать в них копии этих инструкций и выпускать дальше пока у них не кончатся материалы. Новые автомобили попадают на новые фабрики, там опять делаются автомобили и т.д. Это нормальное размножение вируса в культуре клеток.

Теперь, допустим мы ожидаем нападения врага и хотим наделать автомобилей, которые развезут по фабрикам на линии фронта инструкции изготовления пушек, но мы не хотим, чтобы эти фабрики на линии фронта также делали автомобили, они там будут только мешаться. ОК, мы берем инструкции по производству автомобиля, выкидываем из них страницы на которых описано производство двигателя, и вместо них вставляем инструкции по производству пушек. Замечательно, но теперь у нас проблема - как нам наделать автомобилей несущих такие инструкции? Сами они появиться не могут - если мы даже дадим подобные инструкции какой-нибудь фабрике, то эта фабрика будет делать пушки, а также автомобили без двигателя - мы же выкинули инструкции для создания двигателей. И все это в культуре клеток, а не в организме, где нам эти пушки нужы. Толку от этого мало.

Решение - сначала мы создаем специальные фабрики, которые сами по себе производят автомобильные двигатели следуя отдельным, выданным им заранее (до появления автомобилей), инструкциям. Если мы потом дадим им инструкции по изготовлению бездвигательных автомобилей, то они вставят туда уже произведенные двигатели и выпускаемые такой фабрикой автомобили смогут доехать до следующей фабрики. А нести в себе они будут инструкции по производству бездвигательных автомобилей и пушек. Такие автомобили нам как раз и нужны - когда мы их отправим на линию фронта, они до туда доедут, довезут инструкции по производству пушек, и на этом весь процесс остановится - производимые ими автомобили никуда дальше уехать не смогут.

Вот на этой идее и основаны аденовирусные вакцины. Сначала создаются клеточные линии, которые несут в себе фрагменты вируса вырезанные из вируса вакцины. А вакцина несет в себе ген белка S - пушки в нашей аналогии. Вакцинный вирус может донести этот ген белка S до клеток в нашем организме, но размножаться дальше не может - из него вырезаны ключевые части.

Однако, у этой технологии есть давно известная проблема. Пользуясь нашей аналогией - когда на фабрике одновременно оказываются и инструкции по производству двигателя и инструкции по производству бездвигательных автомобилей, то иногда по ошибке кто-то из рабочих их соединяет (выкидывая инструкции по созданию пушек) и получается исходный вариант - инструкции по созданию полноценного автомобиля. Или, уходя от аналогии, из двух разделенных ранее кусков вируса опять образуется полноценный вирусный геном.

Это событие - вероятностное и чем больше масштабы производства, тем больше вероятность что оно произойдет. Однако даже если оно произойдет, то процент этих полноценных вирусов по отношению к обычным нереплицирующимся должен быть очень низким. Каким конкретно, зависит наверно от деталей производства, но стандартные тесты основаны на детекции одного реплицирующегося вируса среди 109 нереплицирующихся. Стандартная доза в аденовирусной вакцине это примерно 1010-1011. Т.е. если это событие даже и происходит в процессе производства, то в дозе может оказаться от 1 до 100 реплицирующихся вирусов.

Учитывая, что аденовирусами мы болеем постоянно, получить небольшую дозу такого реплицирующегося вируса - это на мой взгляд не большая проблема. Скорее всего организм его быстро заборет и всех делов. Тем не менее, регуляторные агентства вроде FDA уже ранее говорили, что считают это риском и хотели бы, чтобы живых аденовирусов в вакцинах не было. Вакцина из JnJ сделана по более новой технологии, которая значительно снижает шансы возникновения таких вирусов, а AZ сделана "по-старинке", как и Спутник В. Я не знаю, как именно характеризуют вакцину AZ и как доказывают, что живого вируса там нет (учитывая, что доказать полное отсутствие чего-либо принципиально невозможно).

Вот собственно о чем шла речь когда решалась судьба Спутника в Бразилии. К сожалению я пока не видел надежного описания того, что именно говорили на заседании, а переводы и описания существенно расходятся в ключевых фактах. Согласно некоторым интерпретациям, бразильское агентство протестировало несколько образцов второй дозы Спутника и нашло там этот реплицирующийся вирус. Согласно другим людям (и эта версия мне кажется гораздо более убедительной), агентство просто рассмотрело поданные документы и сочло неудовлетворительными предоставленные им данные об отсутствии реплицирующегося вируса во второй дозе. Так или иначе, это была одна из нескольких причин в отказе лицензирования Спутника в Бразилии.

Бразильское регуляторное агентство, конечно, имеет полное право и даже обязанность принять то решение, которое с их точки зрения будет наилучшим для здравоохранения Бразилии. Правильное они решение приняли, или нет, я не знаю и не собираюсь как либо оценивать его, и другим не советую. Но, к сожалению, сам факт этого отказа (и указание на реплицирующиеся вирусы в вакцине) приводится как довод в пользу того, что Спутник - плохая вакцина. Я не буду спорить, может она и плохая, но для меня это решение принципиально ничего в предыдущей оценке качества Спутника не меняет. Да, он сделан несколько "на коленке", с изрядными косяками связанными с тем, что в России очень мало опыта по разработке и производству новых вакцин, но все-таки он основан на имеющей смысл платформе, прошел какое-то тестирование, и был уже введен довольно большому количеству людей. Так что оценки по его безопасности и эффективности грубо говоря примерно соответствуют тому, что было заявлено. Я всем своим родственникам в России рекомендовал привиться Спутником и они это сделали, и я считаю что это было правильное решение, потому что риск от Спутника гораздо ниже риска от коронавируса, а другой приличной вакцины в России все равно в феврале-марте не было (и похоже в ближайшее время не ожидается). Эти всплывшие проблемы со Спутником в какой-то мере вполне ожидаемы, но даже с поправкой на них я думаю что Спутник для России это пока наилучшее решение.

Upd: Вот неплохое описание ситуации: https://www.vtimes.io/2021/04/30/neshtatnaya-situatsiya-chto-vse-taki-proishodit-so-sputnikom-v-v-brazilii-a4825 Все равно не до конца все понятно, но в целом выглядит как непрофессионализм с обоих сторон.
portret

Усиление инфекции после вакцинации? Не думаю.

Меня тут не то чтобы вдохновили, но можно сказать прямо таки вынудили на прочтение вот этой статьи:
Evidence for increased breakthrough rates of SARS-CoV-2 variants of concern in BNT162b2 mRNA vaccinated individuals

Ее СМИ и разные блогеры растащили как якобы свидетельство того, что вакцинация Пфайзер ведет к увеличению риска инфекции южноафриканским вариантом вируса. Там, цитирую, "одного и того же штамма в равночисленной выборке в почти в 10 раз меньше среди непривитых, чем среди вакцинированных".

Эпидемиология штука хитрая, там всякие поправки надо делать и т.п., поэтому давайте я объясню что произошло на гипотетическом примере с цифрами взятыми с потолка для иллюстрации.
Допустим у нас есть две совершенно идентичные популяции в миллион человек, одна невакцинированная, другая вакцинированная. В обоих популяциях есть вариант вируса Д (дикий) и вариант вируса М (мутант), и мутанта в 9 раз меньше, потому что он недавно появился и еще не успел распространиться.

Вакцина на 95% эффективна в предотвращении распространения варианта Д, и 80% эффективна в предотвращении распространения варианта М.

Допустим в невакцинированной популяции случилось 10,000 инфекций. Из них 9,000 - Д, и 1,000 - М.
В вакцинированной популяции соответственно случится 0.05*9,000=450 инфекций Д, и 0.2*1,000=200 инфекций М (заметьте - всего 650 инфекций по сравнению с 10 тысячами без вакцины).

Мы, со своей всезнающей точки зрения все это видим, но исследователи это не видят. Они тестируют случайным образом выбранные 100 инфекций в невакцинированных людях и видят там 10 инфекций вариантом М. Они также тестируют случайным образом выбранные 100 инфекций в вакцинированных людях и видят среди них 30 инфекций вариантом М. О чем они аккуратно и сообщают в статье - процент варианта М в три раза выше среди вакцинированных.

Теперь приходят журналисты и блогеры и смотрят на цифры и видят - боже мой, у невакцинированных всего 10 инфекций вариантом М, а среди вакцинированных -30! Вакцина в три раза увеличила заражаемость вариантом М! Свидетельство антитело-зависимого усиления, как и предсказывали все паникеры еще год назад!

Sigh....
portret

Тромбы от вакцин AZ и JnJ

Я краем уха (на работе все-таки) послушал почти всё заседание ACIP посвященное серьезным побочным эффектам при вакцинации JnJ.
Чего я уловил:

Речь идет о довольно специфичном типе тромбов: Cerebral Venus Sinus Thrombosis (CSVT), я не врач но как понял (и из названия) это тромбы в мозге. Их обычная частота в популяции - 0.22-1.57 на 100 тысяч, средний возраст пациентов 37 лет, у женщин случаются в три раза чаще чем у мужчин. Именно такие тромбы наблюдались для AZ, поэтому за их частотой особо пристально следят.

Что значит "следят": В Штатах есть система VAERS, в которую любой человек (не обязательно врач) может сообщить о побочном эффекте который потенциально может быть связан с вакцинацией. Появление чего-либо в этой системе совершенно не означает, что это обязательно побочка от вакцинации, но эта база данных позволяет быстро детектировать потенциальные сигналы если вдруг начинают поступать множественные сообщения связывающие какой-либо побочный эффект с некой конкретной вакциной.

Так и произошло с JnJ - там появилось 6 вполне достоверных сообщений (сделанных медперсоналом) о CSVT примерно через неделю (6-13 дней, среднее 8) после вакцинации. Все случаи у довольно молодых (18-48 лет) белых женщин. Плюс к этому у JnJ был такой же случай в клиническом испытании, но у мужчины. Это после 6 миллионов доз и подсчеты показывают, что это примерно в 4-15 раз выше, чем ожидалось бы исходя из частоты CSVT в популяции. Ни одна из шести пациенток не была заражена коронавирусом ни до вакцинации, ни на момент наступления симптомов (так что это не ADE).

После Пфайзера (97 миллионов доз) подобных сообщений не появлялось вообще. После Модерны (82 миллиона доз) было три случая CSVT. Но что важно - случаи после JnJ и после Модерны серьезно отличаются. После Модерны наблюдались обычные CSVT, а после JnJ - очень странные CSVT при которых у человека очень низкое количество тромбоцитов в крови. Что немного парадоксально, потому что тромбоциты как раз нужны для образования тромбов (мое собственное предположение - может у них массовые тромбы по всему телу и тромбоциты все израсходованы к моменту диагноза CSVT?). Это настолько странные и редкие CSVT что об их частоте вообще нет никаких надежных данных, так что связь с вакцинацией тут отрицать трудно.

Члены комиссии стояли перед очень трудным решением - рекомендовать вакцину несмотря на такие побочные эффекты или прекратить вакцинацию. Там было довольно много аргументов за и против, я не буду их тут все перечислять, потому что в конце концов комиссия решила "пока оставить все как есть", т.е. отложить решение на 7-10 дней. Дело в том, что примерно 3.5 миллиона вакцинаций JnJ были сделаны в последние 2 недели и возможно данные по ним еще не до конца собраны. А сейчас их будет собрать проще, потому что врачи уже знают что искать. Члены комиссии сказали, что дополнительные цифры возможно помогут лучше оценить риск для разных популяций, и сравнить его с риском от вируса. Мне честно говоря сомнительно, но так вот они решили.

Мое предсказание такое, что если новые цифры кардинально ничего не изменят, то JnJ в Штатах будут использовать, но с изрядными ограничениями, фокусируясь на конкретных популяциях в которых от нее больше пользы чем от мРНКовых вакцин, а риск меньше чем в общей популяции.
portret

ACIP

Все знают про CDC и FDA, но наверно мало кто знает что такое ACIP - Advisory Committee on Immunization Practices. Это группа экспертов находящихся вне CDC и FDA, назначаемых американским аналогом Министра Здравоохранения, и выдающая рекомендации о вакцинах, которым потом CDC и FDA как правило следуют. Сами рекомендации, а также данные и презентации на основании которых они делают свои выводы, находятся в открытом доступе для всех на их вебсайте.

Примерно через час от времени этого поста (в 13:30 на Восточном Побережье США), они начнут проводить экстренное заседание на котором будут решать, что делать с коронавирусной вакциной от JnJ, использование которой вчера было поставлено на паузу в связи с повышенной частотой тромбозов. Это заседание можно смотреть вживую нажав на ссылку справа на их главной странице.
portret

Год спустя

В нашем штате очередь совершенно официально дошла до всех совершеннолетних и меня вчера прочипировали первой дозой Пфайзера. Немного побаливает место укола, больше никакой реакции не было. По этому поводу я решил посмотреть о чем я писал примерно год назад (в марте/апреле) и что мы тогда обсуждали в комментариях. Можно выделить несколько тем.

Введение
Новый коронавирус из пациентов с пневмонией в Китае и два поста о белке S: Раз и два - все до сих пор вполне актуально, ибо базовая информация.

Вакцины
16 марта я давал прогноз:
Вакцина - года полтора-два.
Лекраства - очень трудно предсказать, но если повезет и сработает какое-нибудь из уже используемых для других целей, то месяцев шесть. Если с нуля - то год.
Еще делают антитела, которые можно будет использовать для лечения. Для них с полгода, но они будут куда дороже обычных лекарств.

Все это исходя из того, что все отлично сработает с первого/второго захода. И это время на разработку, до массового применения надо еще прибавить сколько-то времени, скажем с полгода-год в зависимости от разных факторов.


По всем пунктам ошибся минимум в два раза :) Правда парой комментов ниже сделал поправку на мРНКовые вакцины:
Это очень экспериментальная вакцина. Нет ни одной подобной существующей вакцины даже в клинических испытаниях, которая бы показала эффективность. Если это сработает, то разработка вакцин очень ускорится.

Кто был впереди среди вакцин 20 апреля. Интересно, что из верхней пятерки до финиша в принципе дошли всего две. Хотя в комментах народ уже тогда упоминает JnJ и то что потом стали называть AZ вакциной. А в России тогда разрабатывалось 9 вакцин.

Если помните, тогда вдруг очень популярна стала тема антитело-зависимого усиления инфекции и невозможности создания вакцин. Я нашел такой вот коммент от 10 апреля, но кажется были и более ранние. Я тогда говорил, что это очень необычный феномен и что нет особых причин его бояться и оказался прав - никаких свидетельств ADE хоть от инфекции, хоть от вакцинации до сих пор не обнаружено.

Лекарства
В комментах сразу же появилось множество вопросов про самые разные подходы к лечению: японское чудо-лекарство, лекарств от гипертонии которые воздействуют на ACE2, антитела уже выздоровевших, ингибиторы протеазы, DRACO, БЦЖ и опять БЦЖ, ивермектин, гидроксихлорохин опять же, и у меня был целый пост со списком. Что сработало из них (и десятков других чудо-лекарств) мелькавших в новостях за прошедший год? Практически ничего. Против вируса только моноклональные антитела да ремдесивир, и те работают только на очень ранней стадии инфекции, чего в принципе и ожидали для респираторного вируса. Методы лечения конечно улучшились, но из того списка только ингибитор IL-6 вроде широко применяется.
Относительно лечения, мне в комментах тогда говорили что ИВЛ это серьезная проблема и люди ее плохо переносят, а я не верил и был не прав, о чем написал буквально в следующем посте. Сейчас ИВЛ оттягивают до последнего.
Upd: Вспомнил еще про антикоагулянты, которые тоже сейчас активно используются. И в комментах напомнили про стероиды.

Варианты вируса
Еще интересно, что практически сразу пошли поиски новых вариантов вируса, которые будут распространяться лучше, а болеть с ними будут то ли хуже, то ли лучше. На тот момент данных таких было очень мало. Сейчас вроде как сложился консенсус, что британский вариант (и возможно кое-какие еще) действительно лучше распространяется, однако об увеличении смертности или серьезной болезни все еще спорят. Что с одной стороны показывает, что эволюция этого вируса занимает довольно много времени, а с другой подчеркивает как сложно собрать надежные данные подтверждающие такие изменения в вирусе.

Происхождение вируса
Ну и в том же посте (и даже ранее в комментах) всплыла идея о рукотворности этого вируса. Я тогда писал, что убедило бы меня в его рукотворности, но с этой идеей тоже до сих пор бьются и в отсутствие каких-либо данных обе стороны остаются при своих мнениях. Позже мы подробно разбирали статью Юрия Дейгина, который насколько я понимаю до сих пор продолжает терзать эту тему. Вспомним также пятимянутку славы Сони Пековой.

Тесты
В посте про тесты от 26 марта я писал:
Если вы посмотрите на ютюбе как берут образцы, то увидите что это ватка на проволочке, которую засовывают глубоко в нос, а потом вытаскивают - что прилипло, то и есть образец. Повезло собирающему зацепить грубо говоря "большую соплю" - будет очень положительный тест, не повезло и вируса или зараженных клеток не зацепил - и будет отрицательный.
Надо отметить, что мои ранние размышления о тестах были во многом ошибочны. Например, я сомневался в пользе смешивания образцов, хотя сейчас это стало довольно стандартной практикой и она работает, потому что важнее тестировать часто чем супер-чувствительно, также потому что получаемые разведения каждого образца не так страшны, ибо на пике инфекционности вируса в десятки тысяч раз больше, чем требуется для детекции.
В отношении тестов, стоит также вспомнить как Иоаннидес насчитал в 50 раз больше зараженных чем подтвержденных случаев в Санта-Кларе.

Распространение вируса
Разбирал две статьи на тему стабильности вируса на поверхностях, всех это очень интересовало: раз и два. Если помните, в городах даже улицы мыли с хлоркой. Как позже оказалось, через поверхности этот вирус практически не передается. Где-то недавно слышал оценку, что лишь одна из 10 тысяч инфекций связана с такой передачей.
А чуть позже обсуждали возможную передачу через животных, в особенности через кошек, что тоже в итоге оказалось ложной тревогой.

Иммунитет у выздоровевших
Первый пост на эту тему (хотя в комментариях вопросы и раньше были). Напомню, что многие боялись, что иммунитет не будет вырабатываться вообще или будет очень кратковременным. Случаи повторных реинфекций тогда уже сообщали, но на поверку большинство из них оказывались ошибками тестирования. Сейчас нет сомнения в том, что реинфекция может случаться, но вот о ее частоте и о клинических последствиях до сих пор идут споры, на которые накладываются споры о разных вирусных вариантах, некоторые из которых похоже менее чувствительны к иммунному ответу на исходный вирус.

P.S: О, а помните как коронавирус сравнивали с гриппом?
portret

Вакцинация (немного) снижает количество вируса

Initial report of decreased SARS-CoV-2 viral load after inoculation with the BNT162b2 vaccine

Работа сделана в Израиле, людей тестировали на вирус после вакцинации Пфайзером. Поскольку тесты на вирус количественные, то можно построить график количества вируса в образце в зависимости от времени от вакцинации до инфекции. Результаты вот:


По горизонтали - дни после первой дозы, штриховая линия - время второй дозы. По вертикали количество вируса в образце (усредненное за три дня, день внизу и +/-1 день вокруг него), но шкала обратная - чем выше точка, тем меньше вируса. Это не изменения количества вируса в каждом конкретном человеке, а сколько вируса при положительном тесте если человек заражается через какое-то время после вакцины. Цифры над горизонтальной шкалой - количество образцов по которым построены средние и стандартные ошибки для каждого дня. Горизонтальные линии показывают среднее за периоды: 1-11 дней фиолетовая, 12-37 дней зеленая.


Интересно, что такая резкая граница примерно на 11-12 днях - вируса в образцах вдруг становится заметно меньше. Я сначала написал "намного меньше", но на самом деле картинка немного обманчива - если посмотреть на шкалу слева, то замечаешь, что разница между фиолетовой и зеленой линией всего два цикла ПЦР, то есть примерно 4 раза (авторы дают интервал 2.8-4.5). Достаточно ли этого для того, чтобы предотвратить последующую инфекцию? Этого мы не знаем, но я думаю что скорее всего если эффект и есть, то очень незначительный. Обычно количество вируса варьирует не в разы, а на порядки - шкала возможных значений имеет размах 10^6, и наблюдаемые тут средние лежат примерно посередине этого интервала (ближе к верхним значениям). Я даже несколько удивлен, что авторы видят эту разницу в 4 раза, я бы не видя этих данных предположил, что шум слишком велик, чтобы ее заметить, и думаю что она биологически не важна.

Этот результат наводит на подозрения, что Пфайзеровская вакцина не будет существенно предотвращать распространение вируса. Хотя надежда все еще есть - во-первых, вируса все-таки несколько меньше, во-вторых, возможно он менее инфекционен у вакцинированных (например, облеплен антителами), в-третьих, возможно в вакцинированных его количество быстрее падает.

Upd: Извиняюсь за путаницу, что возникла из-за не очень аккуратной формулировки в последнем абзаце. Думал что очевидно о чем речь. Правильно было бы написать "Этот результат наводит на подозрения, что Пфайзеровская вакцина не будет существенно предотвращать распространение вируса от тех людей, что заразятся после вакцинации." Вакцины конечно также должны снижать и шансы заразиться, так что суммарный эффект скорее всего будет выражаться в некотором снижении распространения вируса в популяции.
portret

Защита от повторной инфекции коронавирусом

Assessment of protection against reinfection with SARS-CoV-2 among 4 million PCR-tested individuals in Denmark in 2020: a population-level observational study

Уже начали накапливаться данные о том, защищает ли перенесенная инфекция коронавирусом от повторных инфекций и болезни. На этот вопрос на самом деле далеко не так просто ответить, как кажется, что хорошо видно на вот этой статье.

Авторы воспользовались тем, что в Дании проводилось массовое регулярное ПЦР тестирование на коронавирусную инфекцию (были протестированы >2/3 всего населения, почти половина - как минимум два раза) и все результаты этих тестов сведены в одну большую национальную базу данных, где в том числе можно отследить и повторное тестирование каждого конкретного человека.

Они сравнили тех людей, что получили положительные и отрицательные результаты в первой волне в марте-мае 2020 года, на получение положительного результата во второй волне в сентябре-декабре 2020 года. Получившие плюс в июне-августе были удалены из анализа, таким образом были исключены случаи когда РНК вируса детектируется долго после первой инфекции.

В первой волне у них было 11 тысяч случаев инфекций. Из этих 11 тысяч, 72 (или 0.65%) получили положительные результаты во второй волне. Среди тех, кто не был заражен в первой волне заразились 17 тысяч из пятисот (или 3.27%). Таким образом, перенесенная инфекция защищала от повторной инфекции на 80%.

Авторы также сделали похожий анализ фокусируясь на мед-персонале и получили практически идентичный результат - 81% защиты.

Результаты были похожими для мужчин и женщин.

По возрастам, примерно 80% наблюдалось для всех возрастных категорий до 65 лет. Но вот для людей старше 65 защита падала до 47%.

Интересно также, что наблюдаемая защита была практически одинаковой в период 3-6 месяцев после первой инфекции (79%) и >7 месяцев после первой инфекции (78%), что указывает на то, что она не пропадает со временем (но максимум тут был всего 8 месяцев, что случится дальше - неизвестно).

Все это очень интересно, но стоит сразу же отметить несколько важных моментов. Самое главное - тут речь идет о ПЦР тестах, то есть о заражениях, но при этом нет никакой информации о сравнительной тяжести протекания первой и второй инфекций. Также важно то, что при таком исследовании очень трудно контролировать возможные изменения в поведении после первой инфекции. Некоторые люди становятся более осторожными, некоторые наоборот считают что уже имеют иммунитет и начинают вести себя более рискованно. Переболевшие также возможно с меньшей вероятностью идут тестироваться, но схожие результаты у мед-персонала, который тестировали в обязательном порядке, намекают что этот фактор не очень важен. Наконец, важно отметить что все эти данные были собраны до массового распространения новых вариантов вируса, которые могут иметь иные свойства чем дикий вариант.
portret

Порядочность вакцин

Heterologous prime-boost: Breaking the protective immune response bottleneck of COVID-19 vaccine candidates

Не раз уже в комментах спрашивали о том, какой эффект будет если вакцинироваться сначала одной вакциной, а потом другой. Особенно для тех вакцин актуально, у которых требуется две дозы - можно ли сначала, например, Пфайзером, а вторую дозу АстраЗенекой? Клинических испытаний таких не проводили, даже на иммунный ответ, поэтому ответить мне тут было нечего.

Однако в Китае вот люди из аналога нашего CDC сделали такой эксперимент в мышах. Взяли 4 разные китайские вакцины, основанные на разных принципах и вкололи в разных комбинациях. "Для честности сравнения" дозу выбрали для всех одинаковую - 1/5 от человеческой. Детали про конкретные вакцины можно найти в статье, но авторы и сами их обозначают по платформе: rAd (рекомбинантый аденовирус Ad5, единственная вакцина требующая всего одной дозы), INA (инактивированный вирус), rRBD (рекомбинантый домен из белка S, отвечающий за связывания с рецептором), и mRNA (мРНК).

Сначала сравнение комбинаций первых трех:


Прошу прощения за размер картинки - такой в статье оригинал. Сверху указаны комбинации вакцин и расписание вакцинирования. Три графика снизу - разные методы измерения уровня антител. Слева - нейтрализация вируса SARS-CoV-2. В середине - нейтрализация псевдовируса, который несет на себе белок S от SARS-CoV-2. Справа - связывающиеся антитела.


Что мы видим? Сама по себе вакцина rRBD дает выше титры антител чем rAd или INA. Комбинации INA>rAd и rAd>INA дают титры выше, чем эти две вакцины по отдельности, причем порядок не очень важен. Это интересно. rAd>rRBD работает отлично, а rRBD>rAd почему-то существенно хуже, если судить по псевдовирусу (но не по настоящему вирусу). Почему-то INA>rRBD работает хуже чем все одиночные вакцины или их комбинации, а rRBD>INA более-менее нормально.

Поскольку данные феноменологические, о причинах и механизмах этих различий мы можем лишь догадываться, но очевидно, что порядок и комбинация очень даже могут иметь значение. Некоторые комбинации и порядки намного лучше, чем другие.

ОК, посмотрим теперь на мРНКовую вакцину, которую авторы, во-первых, почему-то скомбинировали лишь с аденовирусной, а во-вторых, не измерили нейтрализацию дикого вируса.


Сверху опять исследуемые комбинации, снизу слева - нейтрализация псевдовируса, справа - связывающиеся антитела.


Видим, что мРНКовая вакцина дает выше титры чем аденовирусная. Комбинация rAd>mRNA работает лучше чем каждая из вакцин по отдельности, а mRNA>rAd примерно так же как мРНКовая. Выводы такие же как и выше - порядок имеет значение.

Напоследок посмотрим также на клеточный ответ:


Вакцины и их комбинации перечислены справа, четыре района на графике - клеточный ответ к разным частям белка S.


Инактивированная вакцина и rRBD вообще не дают никакого клеточного ответа, что несколько экстремальный результат, но вообще про такие вакцины известно, что они плохо вызываеют клеточный иммунитет. rAd сама по себе дает ответ к RBD и к S2-2 району. Что интересно, комбинация INA>rAd работает лучше чем rAd сама по себе. Что-то такое инактивированная вакцина делает, что само по себе дает плохой ответ, но зато хорошо бустается аденовирусом. То же самое наблюдается с комбинацией rRBD>rAd, которая в итоге дает самый лучший ответ, причем (что довольно странно) даже к районам белка, которых нет в вакцине rRBD. Как такое может происходить вообще загадка.

Суммируя: Судя по этим данным, полученным в мышах, разные комбинации вакцин дают разный иммунный ответ, причем определять эту разницу приходится эмпирически, поскольку наших знаний на сегодняшний день не хватает чтобы ее можно было заранее предсказать. В целом комбинации имеют тенденцию работать лучше, чем каждая из вакцин по отдельности, но безразборно комбинировать не стоит - бывают комбинации которые дают и худший результат. По уму, конечно, надо это тестировать в людях. И еще важно отметить что приведенные тут данные - это иммунный ответ, и в статье нет ничего о защитных свойствах этого ответа. В целом, мы ожидаем что более сильный ответ должен коррелировать с лучшей защитой, но этот момент тоже следует тестировать эмпирически. И последнее что стоит отметить - эти данные нельзя автоматически распространять на другие вакцины на этих платформах, т.е. например если тут комбинация rAd>mRNA работает лучше чем каждая из вакцин по отдельности, то это не означает, что комбинация AZ>Pfizer точно будет работать лучше, чем каждая из этих вакцин по отдельности.
portret

Опять об IFR

Estimation of the fraction of COVID-19 infected people in U.S. states and countries worldwide

Что в этой статье делали и насколько правильно, я понятия не имею, я в этом ничего не понимаю. Но выводы вполне согласуются с моими priors, так что я считаю, что статья хорошая :)

Авторы использовали какой-то машин-лернинг чтобы получить модель того, насколько аккуратно сообщаемые цифры о случаях инфекций и смертях отражают реальную ситуацию. Анализировали 50 стран и 50 соединенных штатов. Нашли что почти везде реальные цифры инфекций намного выше сообщаемых. Но при этом разброс все-таки очень большой - в сентябре он варьировал от аккуратности >90% в Катаре и Сингапуре до <10% в Италии, Англии и Бельгии. Соответственно, чем меньше реальных случаев инфекции детектируется, тем выше получается CFR. Красивые (даже чересчур красивые) картинки:


По горизонтали - процент выявляемых случаев, по вертикали - CFR.


И, соответственно, когда они корректируют эти цифры и используют их чтобы высчитать IFR, то большинство разнообразия по CFR исчезает и получаемый IFR оказываются практически идентичными, в районе 0.6%.



Воспользуясь случаем (да что уж там, ради этого я этот пост и писал), похвалю свои способности предсказывать будущее. Ровно год назад я написал:
Мне кажется прицеливаться надо на примерно 50 миллионов зараженных, из них 1% смертей, т.е. около 500 тысяч. Плюс-минус в два-три раза от этой цифры может быть, но равновероятно в любую сторону. И что же? На сегодняшний день оценивают что в США переболело примерно 70 миллионов, а оценки избыточной смертности от kobak дают 560 тысяч смертей. Вы можете сказать "ну, попал пальцем в небо, да еще с такими доверительными интервалами", и я в принципе соглашусь. Цифру в 50 миллионов я взял просто исходя из того, сколько людей в США за год переболевает от гриппа, мне показалось что какие-то факторы будут работать в пользу коронавируса, а какие-то против, но я решил предположить что они примерно друг друга скорректируют. И действительно, вирус оказался гораздо более заразным чем я думал, но с другой стороны я совершенно не ожидал таких мощных мер в виде изоляции, закрытия бизнесов, школ, работы из дома в течение года и прочих довольно экстремальных мер. Однако не стоит мой прогноз и недооценивать: тогда же широкоизвестный в узких кругах юзер arbat предсказывал (видимо следуя уверениям любимого вождя что вирус вот-вот исчезнет): Я думаю, если сейчас, наконец, разрешат делать и использовать тесты, плюс народ на местах сообразит, что максимальная изоляция на пару недель может резко замедлить темпы, и так далее - мы должны удержаться на уровне менее 0.1% зараженных.