Category: медицина

Category was added automatically. Read all entries about "медицина".

portret

Верхний пост

Правила журнала
Как легко убедиться посмотрев мои старые записи, я обычно с удовольствием спорю с разными странными личностями приходящими ко мне в журнал. Однако на время эпидемии коронавируса в журнале вводится особый режим: Я хочу чтобы комментарии в журнале были представляющими интерес для читателей, а не просто местом для срача. Поэтому в редких случаях делаю предупредительный выстрел, но вообще за идиотские комментарии, хамство, и флуд отправляю в бан мгновенно.

Содержательные комментарии не по прямой теме поста вполне приветствуются.

Обо мне
Сейчас я довольно много пишу о коронавирусе, но я в нем не специалист. Читайте на свой страх и риск. По своей работе я вот уже больше 20 лет работаю с ВИЧ. Сначала занимался молекулярными аспектами его репликации, потом эволюцией и популяционной генетикой, последние лет 10-12 - вакцинами. Свою личность я не скрываю, можете все обо мне узнать погуглив Yegor Voronin (таких в Штатах немного, в основном выпадаю я).

Под катом в этом посте - небольшая выборка из написанного за последние 18 лет (с перерывом года на полтора), чтобы вам проще было сориентироваться.

Collapse )
portret

Лечение язвенного колита

Продолжая тему колита. Не существует на данный момент способа вылечить колит, но есть ряд подходов к тому, чтобы добиться временной ремиссии. Поскольку колит проявляется как хроническое воспаление кишечника, то и методы в основном направлены на то, чтобы сначала снизить воспаление и потом поддерживать его на низком уровне снижая серьезность симптомов. Но перед тем как разбирать лекарства, давайте сначала посмотрим на способы изменения флоры кишечника.

Питание-Пробиотики-Антибиотики
Существует множество идей о том, какая диета может стимулировать колит, а какая смягчает воспаление. Как и вообще для всех исследований питания, результаты попыток регулировать колит диетой очень спорные и плоховоспроизводимые. В связи с колитами часто упоминают болезнь Целиака, но похоже что это две не очень связанные между собой вещи. Питание также может влиять и на то, какие бактерии живут в кишечнике и возможность это изменить разного рода пробиотиками. Но с ними похоже примерно то же самое, что и с питанием. Результаты очень сомнительные, но масса попыток сбалансировать кишечную флору с тем, чтобы сдвинуть ее в сторону видов бактерий, которые меньше связаны с воспалением, а некоторые из бактерий даже вроде бы имеют анти-воспалительные свойства. К пробиотикам наверно также можно отнести фекальные транспланты. Очень трудно сделать какой-либо вывод о реальной эффективности всех этих подходов. Антибиотики тоже иногда используются с целью вытравить плохих про-воспалительных бактерий, и тут результаты гораздо более понятные, правда не в желаемую сторону. Антибиотики либо совсем неээфективны, либо эффективны только в очень ограниченных случаях (например при геликобактере или C.diff), но как правило даже вредны.

В общем, у меня сложилось впечатление, что для кого-то это работает, но где тут реальная эффективность, а где плацебо-эффект разобраться трудно. Перейдем к более эффективным вещам.

Кортикостероиды
Эти системно подавляют иммунитет, что снижает симптомы колита, но у них очень плохие побочки, поэтому подолгу на них лучше не сидеть. Интересно, что непродолжительный курс кортикостероидов неплохо снижает проявления колита и потом даже если люди прекращают их пить, то примерно у половины происходит достаточно положительная ремиссия. Но у другой половины либо никакого эффекта, либо эффект пропадает как только прекращается прием стероидов.

5-ASA
Самые старые из лекарств, впервые разработанные еще в 60-х. Это целый ряд схожих соединений, все из которых имеют антивоспалительные свойства. Они подавляют ферменты участвующие в производстве сигнальных про-воспалительных соединений. Их можно принимать орально в таблетках которые растворяются и выпускают содержимое в нижней части кишечника, или использовать клизмы или свечи чтобы напрямую наносить эти вещества на воспаленные отделы кишечника. У них несколько обратная динамика с кортикостероидами - они плохо подавляют начальное воспаление, но неплохо поддерживают ремиссию. Поэтому часто доктора начинают с курса кортикостероидов, а потом переводят пациентов на 5-ASA.

Другие иммуно-ингибиторы или иммуно-модуляторы
Есть довольно много разных других соединений, которые так или иначе подавляют иммунную систему, многие из них открыты опытным путем, и для них не до конца даже понятен механизм действия. У них тоже имеются существенные побочные эффекты, зачастую довольно серьезные.

Все вышеперечисленное работает не очень хорошо, эффект наблюдается лишь у небольшого процента пациентов и эффект недолговечен. Лекарства более точечные, направленные не на общее подавление иммунного ответа, а на специфические молекулы которые предположительно играют важную роль в воспалении при колите появились относительно недавно, лет 15 назад.

Моноклональные антитела
Их приходится вводить внутривенно каждые несколько недель, в лучшем случае раз в 3-4 месяца. Некоторые из них атакуют TNF, группу сигнальных молекул запускающих воспалительные процессы. Есть антитело, которое блокирует рецептор отвечающий за миграцию лимфоцитов в кишечник, таким образом предотвращая накопление там активированных лимфоцитов и снижая воспаление.

Ингибиторы JAK
Многие сигнальные процессы в лимфоцитах регулируются семейством ферментов JAK. Эти ингибиторы подавляют эту сигнализацию и предотвращают активацию лимфоцитов, тоже снижая воспалительные процессы. Поскольку это небольшие молекулы, их можно принимать в виде таблеток. К сожалению, с ними случаются очень серьезные побочные эффекты, вплоть до смерти.

Несмотря на такое обилие как классических противовоспалительных лекарств, так и лекарств нового поколения, хорошего лечения для язвенного колита до сих пор не существует. Ремиссия наступает лишь у небольшого процента пациентов и часто носит ограниченный характер. Пациенты в среднем меняют лечение каждые пару лет. Что интересно, анализ тканей и эндоскопия могут показывать что воспаление исчезло, острые симптомы (кровь в стуле, частые походы в туалет) пропали, но пациенты продолжают жаловаться на бессонницу и усталость, и не ощущают себя в ремиссии.

Если никакие из лекарств не помогают, то приходится делать операцию по удалению воспаленной части толстой кишки или полностью убирать ее. Примерно 10-15% пациентов проходят такую операцию, но и она порой не разрешает их проблемы до конца.
portret

Язвенный колит

Отвлечемся от ковида. Я понимаю, что в большей части мира это не так, но в Штатах за последние пару недель почувствовался явный перелом в ситуации и в общем настроении. Практически все наши знакомые привиты (даже дети с 12 лет), очень много людей стало ходить без масок, и в целом все как-то расслабились. Поэтому я вернусь к изначальной цели своего журнала и буду тут побольше записывать всяких разных вещей которые меня в целом сейчас интересуют. Про ковид можно спрашивать в любой записи, меня оффтопики совершенно не смущают.

Например: воспалительные болезни кишечника включают в себя две болезни - болезнь Крона и язвенный колит. Заболевания во многом похожие - некий неизвестный фактор (или факторы) вызывает нарушение стенки кишечника и там случается воспаление, но оно идет не по нормальному пути, а становится несбалансированным. Обычно после активации иммунной системы включаются механизмы выключающие ответ, а тут иммунный ответ продолжается и продолжающееся воспаление еще больше повреждает стенку кишечника, что ведет к еще большему воспалению и т.д. до появления язвы. Почему иммунный ответ становится патологическим никто точно не знает, всевозможные факторы вроде генетики, питания, антибиотиков, инфекций и т.п. если и дают вклад, то очень небольшой.

Интересны отличия болезни Крона от язвенного колита. При болезни Крона может быть поражена любая часть кишечника и поражение является разбросанным по разным участкам кишечника, а при язвенном колите поражается только прямая и толстая кишки и захваченный район как правило начинается в нижней части кишечника и постепенно распространяется вверх. Еще одно отличие - при болезни Крона язвы очень глубокие, проникают сквозь все четыре анатомических слоя кишечника, а при язвенном колите поражается лишь самый внешний (т.е. ближний к еде) слизистый слой. При болезни Крона активация иммунной системы может становиться такой сильной, что вокруг кишечника образуются грануломы - скопления иммунный клеток, в которых протекают процессы, которые обычно протекают лишь в лимфоузлах. А тут - прямо в пораженной ткани.

Механистически хороших объяснений ни самому процессу, ни этим отличиям между двумя типами воспалительных процессов нет. Для более-менее разбирающихся в иммунологии замечу, что при болезни Крона отмечают перекос в сторону Th1 ответа, а при язвенном колите в сторону Th2, но как именно это связано и является ли причиной или следствием - непонятно.

Диагностика обоих болезней очень непростое дело, потому что симптомы начинаются приступами, т.е. проходят через какое-то время и поначалу язвы и прочие типичные проявления указанные в учебниках не так выражены. По некоторым оценкам средний срок между инициацией болезни и диагнозом - около 6 лет. Что конечно затрудняет поиски исходных причин этих болезней.

Диагностируют как правило довольно молодых людей. Частота этих болезней порядка 10-20 на 100 тысяч в год, общая частота в популяции около 200-400 на 100 тысяч в год.
portret

Вкратце об ЭпиВакКороне

Ранее prof_afv делал подробный разбор статьи о первой-второй стадиях испытаний этой вакцины: Раз, два, три. Я с его разбором абсолютно согласен, и для себя просуммировал его так: Исходя из состава вакцины она работать не должна, исследования сделаны в целом очень плохо, и из того, что в них можно разобрать следует скорее то, что она почти не вызывает иммунного ответа против SARS-CoV-2.

Сейчас "Вектор" Upd: как указали в комментариях: "Роспотребнадзор" выложил препринт описывающий "первый опыт вакцинопрофилактики" этой вакциной. Эта статья тоже написана довольно плохо, в ней отсутствует масса информации о том, как именно было сделано испытание и что было найдено. Вкратце что я там вижу: Они провакцинировали 800 сотрудников Роспотребнадзора, измерили у них иммунный ответ и попытались измерить эффективность защиты.

Авторы говорят, что обычными тестами на антитела иммунный ответ на их вакцину не определяется (что вообще говоря сразу очень печально), поэтому они разработали свой собственный тест. Однако они не сообщают что именно входит в этот тест и как именно проводятся измерения (prof_afv указывал на эту проблему еще с первой статьей), поэтому интерпретировать эти цифры невозможно. Более того, авторы даже не приводят цифр для невакцинированных людей или для переболевших, т.е. это некий черный ящик который дает положительный сигнал, но смысла в этом сигнале я не вижу. Основная часть статьи это именно эти цифры, я их даже не буду разбирать, смысла в этом нет.

Затем авторы описывают заболеваемость после полного курса вакцации - из 800 человек, 37 заболели ковидом, из них 2 умерли. Звучит не очень хорошо, учитывая что в многотысячных испытаниях других вакцин смертей от ковида среди полностью вакцинированных почти не наблюдалось, а тут 2 на 800. Но реально из этих цифр никакого вывода сделать невозможн, потому что нет плацебо-группы для сравнения.

Авторы также описывают как они оценивали эффективность вакцины в предотвращении инфекции. В конце испытания они выдали опросники людям, спрашивая был ли у них за время испытания контакт с зараженными. На опросник ответили 516 человек из 800, при этом на этот вопрос положительно ответили 71 человек. Из них у трех были симптомы коронавирусной инфекции, что авторы интерпретируют как "95,8% вакцинируемых при установленном контакте с источником коронавирусной инфекции не заболели, что наглядно демонстрирует протективную активность вакцины «ЭпиВакКорона».

Это просто позор, его можно приводить студентам первого курса как пример того, как нельзя интерпретировать данные. Цифра 95.8% полученная таким ненадежным образом и без какого-либо сравнения с невакцинированными не значит совершенно ничего, и уж точно ничего не говорит о протективной активности вакцины.

Мне трудно себе представить, что в "Векторе" работают люди, которые не знают, что так измерять протективную эффективность нельзя. У меня только один вывод отсюда - они сознательно занимаются профанацией и враньем. Update: Как верно указали в комментариях, статья сделана исключительно людьми из Роспотребнадзора, так что претензии к "Вектору" частично снимаются, за огрехи конкретно этой статьи они похоже ответственности не несут.
portret

Титр нейтрализующих антител предсказывает степень защиты

Neutralizing antibody levels are highly predictive of immune protection from symptomatic SARS-CoV-2 infection

Забавная статья, авторы которой занимались моделированием на основе чужих опубликованных данных. Я не большой фанат таких работ, но первая картинка выглядит довольно интересно.

Авторы сравнили титры антител семи вакцин (Moderna (mRNA-1273), Novovax (NVX-CoV2373), Pfizer-bioNTech (BMT62b2), Sputnik (rAd26-S+rAd5-S), JnJ (Ad26.COV2.S), AZ (ChAdOx1 nCoV-19), Sinovac (Coronavac) и их уровень защиты. Поскольку методы используемые для определения нейтрализующих титров разные в разных исследованиях, то напрямую их сравнивать нельзя. Однако во всех испытаниях на ранних стадиях были сравнения титров от вакцины с титрами антител переболевших. Авторы использовали титры антител переболевших для нормализации титров антител от вакцин. Конечно, даже это не идеальное сравнение, потому что определение "переболевшего" тоже отличалось от исследования к исследованию и нормализацию это дает только приблизительную. Тем не менее, полученные цифры довольно аккуратно легли на кривую:



По горизонтали - уровень антител, где за единицу выставлен титр антител переболевших. По вертикали - защита от симптоматичной болезни. Скобки показывают 95% доверительный интервал для каждого значения. Голубым показано исследование где измерялась защита от повторной болезни для переболевших (Convalescent). Аквамарином показана индийская вакцина Covaxin (инактивированный вирус) - ее данные не использовались в моделировании, ее добавили уже на этапе публикации статьи. На панели b - визуализация распределений для каждой вакцины, по горизонтали титр антител, по вертикали - количество людей с таким титром. Видно, что граница защищенности проходит примерно между 0.25 и 0.125 от титра переболевших. Панель (c) не так важна, там просто тестируется качество полученной модели.

Ну и небольшое обновление к предыдущему посту про эффективность вакцин против разных вариантов: Вышло еще две статьи про южноафриканский вариант: AZ против него не работает вообще, Novavax дает 50% защиты. Но с важной оговоркой - это против мягкой и средней болезни, относительно тяжелой болезни и смертей эти исследования ничего не говорят, вполне возможно что там защита есть.
portret

Пфайзеровская вакцина защищает от вариантов

У prof_afv описание небольшой но важной статейки в NEJM: Effectiveness of the BNT162b2 Covid-19 Vaccine against the B.1.1.7 and B.1.351 Variants.

Там очень небольшие цифры, но тем не менее они уже подтверждают очень радующий меня вывод - вакцина неплохо справляется с распространением новых вариантов, и при этом очень хорошо предотвращает болезни и смерти от них. Т.е. многочисленные и широко обсуждаемые опасения про то, что варианты убегают от иммунитета и что пойдет новая волна болезней и смертей, выглядят пока излишними (как я и надеялся и говорил). Третья волна с этими вариантами может и пойдет, но в вакцинированных инфекции будут асимптоматичными и-или мягкими. Серьезные случаи, конечно, тоже останутся, но их будет как минимум на порядок меньше чем сейчас (скорее всего гораздо меньше).

Конечно, остается еще открытым вопрос от долговечности этой защиты. Этот анализ включает всех, кто был "полностью вакцинирован" (2 недели после второй дозы). Многие из вакцинированных наверняка были на пике иммунного ответа. Посмотрим что будет дальше.

Кстати, если вы не понимаете, как было сделано это исследование и как именно получены цифры эффективности, если это не слепое клиническое испытания - я об этом (очень красивом) подходе подробно рассказывал в посте о тестировании эффективности вакцин от гриппа.

И еще интересная штуковина про пфайзерскую вакцину: How Pfizer Makes Its Covid-19 Vaccine Статья в NY Times о том, как Пфайзер эту вакцину собственно производят. Их журналистов похоже пустили прямо на места производства, так что если вам интересно посмотреть на оборудование и как это все происходит, то там есть коротенькие видосики показывающие почти каждый шаг.

Upd:
Interplay between Emerging SARS-CoV-2 Variants and Pandemic Control - тут суммированы данные по нескольким клиническим испытаниям вакцин в ЮАР, там цифры еще меньше, но есть кое-какая информация о вариантах. Все испытания очень разные, так что сравнивать их напрямую нельзя, но общие тенденции информативны, и я бы сказал - обнадеживают.
АстраЗенека - никакой эффективности против южноафриканского штамма в отношении мягкой-средней болезни, тяжелых случаев не было даже в плацебо группе, так что о них ничего сказать нельзя.
Новавакс - 50% эффективности против любых симптомов, все пять тяжелых случаев были в группе плацебо.
JnJ вакцина - 81% против тяжелой-критической болезни.
Пфайзер - все шесть тяжелых случаев болезни в группе плацебо.
portret

Общение с регуляторами - 2

В прошлой записи я рассказывал об общих принципах того, как регуляторные агентства оценивают качество вакцин и лекарств. И основным уроком из прошлой записи должно наверно быть то, что почти не существует каких-то единых стандартов по которым вакцины и лекарства могли бы оцениваться.

Что на практике это означает для разработчиков? В самом начале этого процесса они должны продумать какие стандарты качества они установят для своего продукта. Таких стандартов могут десятки, а производителю нужно выбрать некий минимальный набор, которого должно быть достаточно, чтобы надежно установить что продукт а) чист; б) является именно тем, что заявлено на упаковке (ничто не было перепутано); и в) является активным. Почему минимальный? Потому что каждое дополнительное измерение это дополнительные деньги и время на разработку метода и дополнительный риск, что с измерением что-то случится не так (пусть даже тривиальная ошибка выполняющего тест человека).

Одновременно с выбором этих методов характеризации продукта, разработчикам надо также тщательно продумать где провести границы того, что считать допустимым, а что нет. С одной стороны, конечно, хотелось бы чтобы в продукте было 100% активное вещество с 0% каких либо примесей, с другой стороны - этого достичь принципиально невозможно. Поэтому надо определиться, что важно, а что нет и насколько важно; далеко не всегда имеет смысл стремиться к 100% или 0%. Например, если вы вводите живой вирус, то вы можете решить, что ничего страшного если половина вирусных частиц (из вводимого миллиарда) будут не-инфекционны, если они не мешают инфекционным частицам и не вызывают биологических проблем в организме. Где провести эту границу - на 50%, на 75% или на 10% - это все на усмотрение разработчиков. Чем ниже граница, тем проще ее преодолеть, но тем вероятней, что это не понравится FDA. И как правило эти решения приходится принимать не имея полной информации, особенно на ранних стадиях разработки.

FDA не ожидает от вас полной гарантии и экспериментального подтверждения каждому решению, но они хотят знать на основании чего (своих данных, опыта в области, общей логики или еще чего) вы приняли каждое решение, и они могут иметь мнение отличное от вашего. Вы как минимум должны обосновать свое решение и вполне можете попытаться доказать FDA что вы правы, а они нет, но не всегда это удается. К этому надо быть готовым, причем не просто теоретически, но и практически. Если FDA принимает решение, что вы не сделали достаточной характеризации или выставили границы не там, где следует, то это не убивает автоматически вашу программу, вы всегда можете доработать свои методы и вернуться с новыми данными, но для компании это означает лишние траты, и (что часто гораздо важнее) потерянное время.

Тут стоит также отметить, что выбранные критерии рассматриваются очень тщательно и очень буквально. Так, например, "1 на 100" это совершенно не то же что "10 на 1000". И фраза "не обнаружено" всегда должна идти с указанием того, какова чувствительность метода и что именно он детектирует. Нужно очень тщательно продумывать как будет выставлена планка и почему.

Тут мы наконец приходим к Спутнику. Согласно скриншотам документации, показанной бразильскими регуляторами, для Спутника допустимым количеством репликационных аденовирусов в каждой дозе вакцины компонента Ad5 было выставлено "<5000". При этом анализ трех приведенных партий вакцины показывал что в них было обнаружено "<100" таких вирусов. Лично у меня сразу возникают два вопроса:
1) Почему написано "<100", а не дано конкретное полученное значение? Это видимо означает что выбранный разработчиками тест не способен обнаружить <100 таких реплицирующихся аденовирусов на одну дозу, т.е. это граница чувствительности теста. Разработчики считают что возможное присутствие таких вирусов не является проблемой? Почему?
2) Если "<100" это чувствительность теста, то почему допустимым уровнем был выбран "<5000"? Если они никогда не наблюдают больше 100, то зачем ставить планку так высоко? Если они иногда наблюдают больше 100, то как часто это случается и какие цифры обычно наблюдаются в таких случаях? И если они наблюдаются, то почему разработчики считают, что присутствие таких вирусов не является проблемой?

На оба эти вопроса (и на соответствующие подвопросы) могут быть вполне разумные ответы. Разработчики вполне могли бы объяснить свою логику и предоставить соответствующие результаты (свои или чужие) в подтверждение своих рассуждений.

В представленном небольшом отрывке разговора с разработчиками регуляторное агентство задает два сходных с моими вопроса (не точная цитата) 1) Почему вы не сделали вакцину так, чтобы таких реплицирующихся вирусов не образовывалось? И 2) Какой анализ рисков вы сделали, чтобы решить, что присутствие таких вирусов в вакцине для здоровых людей имеет смысл? Заметьте - во втором вопросе они не требуют абсолютных доказательств, что это безопасно, они просят привести хотя бы какие-нибудь данные и логические шаги по которым разработчики дошли до идеи, что <5000 реплицирующихся аденовирусов на дозу это нормально.

На заднем плане разговора слышно начало перевода "Нас спрашивают о том, какие исследования у нас проводились.." Нет! Их спрашивали не об этом! Даже из моего очень ограниченного опыта общения с FDA я вам скажу, что очень важно отвечать именно на тот вопрос, который вам задали, и если уж вы сразу не имеете идеального ответа, то нельзя пытаться ответить сразу по телефону, а нужно это делать только в письменном виде, когда у вас есть время тщательно продумать свой ответ и как следует его аргументировать. Я не знаю, что они там конкретно ответили, но отвечать они взялись не на тот вопрос, что им задали. А в отношении того, почему они не переделали вакцину, бразильцы передали их ответ как "это заняло бы слишком много времени". С одной сторны, это конечно очень прямой и честный ответ - переделывать бы заняло слишком долго, вакцины бы не было до сих пор, но с другой стороны, более правильным ответом на этот вопрос был бы наверно "мы провели анализ рисков так-то и так-то и по таким-то вот причинам мы считаем, что эти вирусы представляют минимальный риск, а риск от вируса убивающего людей за время разработки намного выше".

В заключение хочу лишь повторить тезис, который мы уже несколько раз обсуждали в комментариях - у Гамалеи не было достаточного опыта по поздним стадиям разработки вакцин, в том числе и по общению с не-российскими регуляторными агентствами, и этот недостаток опыта сослужил им очень плохую службу, приведя к проблемам которых имея такой опыт можно было бы избежать. Это не их вина, это просто системный недостаток российской науки в которой ведется очень мало коммерческих разработок и те, что делаются, имеют опыт общения лишь с российскими регуляторными агентствами (или агентствами с еще более низкими требованиями). Возможно что даже пойди они сотрудничать с какими-нибудь российскими биотех- или фарм-компаниями, то даже этот опыт был бы им полезен. Но они пошли в одиночку, и местами наломали дров там где все могло бы обойтись.
portret

Общение с регуляторными агентствами

Это, наверно, мало кому покажется интересным, но я постараюсь сильно в технические дебри не лезть, а также пообещаю что эта информация в какой-то мере может прояснить ситуацию со Спутником в Бразилии, особенно для людей, которые не знают, как регуляторные агентства работают.

Часто люди думают, что у FDA есть большой список разных требований к любому новому лекарству или к вакцине, и разработчики должны свериться с этим списком, выполнить все относящиеся к ним требования и принести в FDA кучу бумажек подтверждающих, что они это действительно сделали, после чего FDA лишь внимательно проверяет все ли бумажки поданы, на всех ли штампики стоят в нужных местах, и нет ли признаков какого-нибудь жульничества.

Это совершенно не так. И то, что это совершенно не так, должно быть очевидно если хотя бы ненадолго задуматься над миссией FDA.

Они рассматривают новые лекарства или вакцины. Иногда - принципиально новой природы, с принципиально новыми механизмами действия. Никакие заранее написанные правила не могут предусмотреть до чего именно дойдет человеческая изобретательность (можете толковать эту фразу и с позитивным, и с негативным подтекстом). Поэтому общение с FDA это всегда процесс и диалог в ходе которого разработчики должны объяснить специалистам в FDA на каких основаниях они делают те или иные утверждения о своей вакцине (для простоты буду писать про вакцины, но к лекарствам все это тоже применимо).

У специалистов в FDA конечно есть специализации и области экспертизы. Они как правило выходцы из ученых, которые занимались какой-либо темой и в ней разбираются, плюс многие из них внутри FDA ведут лаборатории в которых проводятся исследования, плюс в ходе рассмотрения заявок они довольно глубоко погружаются в каждую тему и начинают в ней неплохо разбираться. Для каждой заявки FDA старается назначать рецензентов с подходящей специализацией, но не может это гарантировать, потому что конкретные специалисты могут быть заняты другими заявками (или быть в отпуске), а на рассмотрение заявки в FDA отведено ограниченное время.

Но даже если FDA поручили рассматривать заявку самому лучшему специалисту по соответствующей теме, то все равно, поскольку разработчики потратили годы и усилия огромного количества людей на то чтобы свою вакцину придумать, разработать, и протестировать, а рецензент из FDA знаком с ней только по поданным разработчиками данным, то разработчики всегда знают о вакцине намного больше чем рецензенты FDA. Именно в их обязанности входит продумать все потенциальные проблемы, все возможные вопросы, все нюансы своего продукта. И потом все свои данные и все принятые по ним решения они должны понятно и точно объяснить людям в целом компетентным, но совершенно не обязательно знакомым с предотвращаемой болезнью, или с платформой на которой основана вакцина.

Все вышенаписанное конечно не означает, что у FDA совсем нет каких-либо стандартов и каждый разработчик должен сам придумывать способы охарактеризовать свою вакцину с нуля. Для определенных базовых вещей (вроде стерильности) существуют вполне однозначно описанные методы и критерии оценки. Для наиболее распространенных типов вакцин также существуют "Руководства" в которых FDA в целом описывает что они думают на ту или иную тему. Эти руководства написаны в стиле рекомендаций и как правило основаны на исторических прецедентах рассмотрения схожих вакцин. На практике к этими рекомендациям разработчики относятся как к правилам, очень жестко следуя им. Однако если, например, эти рекомендации почему-либо не применимы к разрабатываемому продукту, то разработчики всегда могут объяснить почему это так, и каким образом они собираются соответствовать рекомендациям если не по букве, то по духу. И если их объяснения имеют смысл, то они берут верх над рекомендациями и даже над правилами для базовых вещей. Со своей стороны, FDA не обязаны следовать строго букве рекомендаций - если для этого конкретного продукта они считают, что риск или проблема более вероятна, то они имеют могут поднять планку стандартов выше, чем она выставлена в рекомендациях, и разработчику нужно либо объяснить почему это не верно, либо соответствовать новым требованиям.

Теперь немного о том, что я имею в виду, когда говорю, что подача заявки - это диалог. Естественно, разработчики должны заранее быть ознакомлены со всеми последними требованиями и руководствами от FDA, а в идеале также иметь в команде человека, который имеет опыт подачи заявок в FDA на сходные вакцины, чтобы знать какие вопросы часто возникают. Это стартовая точка и нужно быть готовым ко всем стандартным вопросам и ожиданиям FDA. Однако FDA не ожидает, что с самого начала у разработчика будет идеальный процесс по которому вакцину можно будет сразу изготовлять для продажи, или что у него будут все необходимые данные и о безопасности и об эффективности. Наоборот, ожидается что эти данные появятся в процессе разработки. Когда разработчики впервые подают запрос в FDA (на стадии Pre-IND), то в их информации много дыр, а у FDA много вопросов. Они их задают, а разработчики либо просто отвечают, либо проводят дополнительные эксперименты чтобы получить новые данные. Потом разработчики проходят стадию IND, и три стадии клинических испытаний, и на каждом шаге они сначала сообщают FDA что они собираются делать (и FDA говорит что они думают об этих планах), а потом подают новую полученную информацию, к которой у рецензентов могут возникать новые вопросы. В дополнение к этому могут проходить отдельные консультации - разработчик всегда (не обязательно на какой-то конкретной стадии) может подать в FDA дополнительные данные и запросить их мнение о том, согласные ли они с постановкой эксперимента и со сделанными выводами.

Поэтому для каждой стадии есть свои требования, которые по мере приближения к получению лицензии становятся все строже и строже, но при этом разработчики постепенно получают данные которые позволяют им соответствовать этим требованиям, а FDA постепенно получает ответы на возникшие ранее вопросы. В идеале на стадии подачи заявки на лицензию все возможные проблемы или неопределенности являются решенными и рассмотрение является во многом лишь формальностью и подбивкой итогов.

Ну вот, получилось уже довольно много текста, так что свое обещание вернуться к Спутнику я нарушил, но будем считать что это часть 1, а во второй части я еще расскажу про не вошедшее в этот пост и таки доберусь до Спутника.
portret

Приключения Спутника в Бразилии

Очень много непонятного с этим решением бразильского аналога FDA, и я не зная португальского и не будучи специалистом по аденовирусным вакцинам ничего сильно умного добавить не могу, но местами встречается полный бред, так что имеет смысл очертить настоящие границы обсуждений.

В новостях в основном обсуждают (якобы) присутствие живого вируса в вакцине как основной повод для отказа в лицензии, но на самом деле это был лишь один из пунктов по которым у регуляторов возникли вопросы, на которые они не получили ответа. Вопросы были и о качестве первой и второй стадий (оно было ужасно, я об этом писал), и о качестве третьей стадии (ок, но не без проблем), и о том, что им не дали как следует провести инспекцию производства вакцины. Но остановимся на живом вирусе - откуда он берется и что это значит? Давайте попробую объяснить очень популярно, через аналогию.

Допустим что каждая клетка в культуре - это фабрика. А вирус - это автомобиль, который везет в себе инструкции по производству таких же автомобилей. Если такой автомобиль заезжает на фабрику, то рабочие берут привезенные им инструкции, и начинают согласно этим инструкциям производить такие автомобили, укладывать в них копии этих инструкций и выпускать дальше пока у них не кончатся материалы. Новые автомобили попадают на новые фабрики, там опять делаются автомобили и т.д. Это нормальное размножение вируса в культуре клеток.

Теперь, допустим мы ожидаем нападения врага и хотим наделать автомобилей, которые развезут по фабрикам на линии фронта инструкции изготовления пушек, но мы не хотим, чтобы эти фабрики на линии фронта также делали автомобили, они там будут только мешаться. ОК, мы берем инструкции по производству автомобиля, выкидываем из них страницы на которых описано производство двигателя, и вместо них вставляем инструкции по производству пушек. Замечательно, но теперь у нас проблема - как нам наделать автомобилей несущих такие инструкции? Сами они появиться не могут - если мы даже дадим подобные инструкции какой-нибудь фабрике, то эта фабрика будет делать пушки, а также автомобили без двигателя - мы же выкинули инструкции для создания двигателей. И все это в культуре клеток, а не в организме, где нам эти пушки нужы. Толку от этого мало.

Решение - сначала мы создаем специальные фабрики, которые сами по себе производят автомобильные двигатели следуя отдельным, выданным им заранее (до появления автомобилей), инструкциям. Если мы потом дадим им инструкции по изготовлению бездвигательных автомобилей, то они вставят туда уже произведенные двигатели и выпускаемые такой фабрикой автомобили смогут доехать до следующей фабрики. А нести в себе они будут инструкции по производству бездвигательных автомобилей и пушек. Такие автомобили нам как раз и нужны - когда мы их отправим на линию фронта, они до туда доедут, довезут инструкции по производству пушек, и на этом весь процесс остановится - производимые ими автомобили никуда дальше уехать не смогут.

Вот на этой идее и основаны аденовирусные вакцины. Сначала создаются клеточные линии, которые несут в себе фрагменты вируса вырезанные из вируса вакцины. А вакцина несет в себе ген белка S - пушки в нашей аналогии. Вакцинный вирус может донести этот ген белка S до клеток в нашем организме, но размножаться дальше не может - из него вырезаны ключевые части.

Однако, у этой технологии есть давно известная проблема. Пользуясь нашей аналогией - когда на фабрике одновременно оказываются и инструкции по производству двигателя и инструкции по производству бездвигательных автомобилей, то иногда по ошибке кто-то из рабочих их соединяет (выкидывая инструкции по созданию пушек) и получается исходный вариант - инструкции по созданию полноценного автомобиля. Или, уходя от аналогии, из двух разделенных ранее кусков вируса опять образуется полноценный вирусный геном.

Это событие - вероятностное и чем больше масштабы производства, тем больше вероятность что оно произойдет. Однако даже если оно произойдет, то процент этих полноценных вирусов по отношению к обычным нереплицирующимся должен быть очень низким. Каким конкретно, зависит наверно от деталей производства, но стандартные тесты основаны на детекции одного реплицирующегося вируса среди 109 нереплицирующихся. Стандартная доза в аденовирусной вакцине это примерно 1010-1011. Т.е. если это событие даже и происходит в процессе производства, то в дозе может оказаться от 1 до 100 реплицирующихся вирусов.

Учитывая, что аденовирусами мы болеем постоянно, получить небольшую дозу такого реплицирующегося вируса - это на мой взгляд не большая проблема. Скорее всего организм его быстро заборет и всех делов. Тем не менее, регуляторные агентства вроде FDA уже ранее говорили, что считают это риском и хотели бы, чтобы живых аденовирусов в вакцинах не было. Вакцина из JnJ сделана по более новой технологии, которая значительно снижает шансы возникновения таких вирусов, а AZ сделана "по-старинке", как и Спутник В. Я не знаю, как именно характеризуют вакцину AZ и как доказывают, что живого вируса там нет (учитывая, что доказать полное отсутствие чего-либо принципиально невозможно).

Вот собственно о чем шла речь когда решалась судьба Спутника в Бразилии. К сожалению я пока не видел надежного описания того, что именно говорили на заседании, а переводы и описания существенно расходятся в ключевых фактах. Согласно некоторым интерпретациям, бразильское агентство протестировало несколько образцов второй дозы Спутника и нашло там этот реплицирующийся вирус. Согласно другим людям (и эта версия мне кажется гораздо более убедительной), агентство просто рассмотрело поданные документы и сочло неудовлетворительными предоставленные им данные об отсутствии реплицирующегося вируса во второй дозе. Так или иначе, это была одна из нескольких причин в отказе лицензирования Спутника в Бразилии.

Бразильское регуляторное агентство, конечно, имеет полное право и даже обязанность принять то решение, которое с их точки зрения будет наилучшим для здравоохранения Бразилии. Правильное они решение приняли, или нет, я не знаю и не собираюсь как либо оценивать его, и другим не советую. Но, к сожалению, сам факт этого отказа (и указание на реплицирующиеся вирусы в вакцине) приводится как довод в пользу того, что Спутник - плохая вакцина. Я не буду спорить, может она и плохая, но для меня это решение принципиально ничего в предыдущей оценке качества Спутника не меняет. Да, он сделан несколько "на коленке", с изрядными косяками связанными с тем, что в России очень мало опыта по разработке и производству новых вакцин, но все-таки он основан на имеющей смысл платформе, прошел какое-то тестирование, и был уже введен довольно большому количеству людей. Так что оценки по его безопасности и эффективности грубо говоря примерно соответствуют тому, что было заявлено. Я всем своим родственникам в России рекомендовал привиться Спутником и они это сделали, и я считаю что это было правильное решение, потому что риск от Спутника гораздо ниже риска от коронавируса, а другой приличной вакцины в России все равно в феврале-марте не было (и похоже в ближайшее время не ожидается). Эти всплывшие проблемы со Спутником в какой-то мере вполне ожидаемы, но даже с поправкой на них я думаю что Спутник для России это пока наилучшее решение.

Upd: Вот неплохое описание ситуации: https://www.vtimes.io/2021/04/30/neshtatnaya-situatsiya-chto-vse-taki-proishodit-so-sputnikom-v-v-brazilii-a4825 Все равно не до конца все понятно, но в целом выглядит как непрофессионализм с обоих сторон.
portret

Связь тромбов и HIT

Механизм образования тромбов после вакцинации JnJ и AZ остается загадкой, но одним из возможных ключей к ней является детекция антител к гепарину у пострадавших. Я про это мало что знал, пришлось почитать, но не судите строго если что напутаю.

Система свертывания крови в организме очень сложна и очень тщательно регулируется, потому что чрезмерная реакция в любую сторону ведет к серьезным проблемам - либо бесконтрольному кровотечению, либо к тромбам и перекрытию доступа крови к органам. Регулируется она локально, потому что важно запустить свертывание именно в месте повреждения, а не по всему организму, а потом вовремя его остановить.

Гепарин является одним из факторов регулирующих свертывание крови. Это полимер сахаров, причем очень полиморфный, гетерогенный и сложный по своей структуре. Он выделяется клетками в месте образования тромба и связывается с одним из факторов активирующих свертывание крови - PF4, таким образом останавливая этот процесс.

Довольно давно (в 30-е годы?) уже было обнаружено, что гепарин можно использовать в медицине для предотвращения свертывания крови, например при сложных операциях. Также для лечения разных болезней, о которых я ничего не знаю. Его в таких ситуациях дают системно, вводя в вену. Получают его из органов животных - легких или печени свиней. Раньше еще использовали коров, но после коровьего бешенства в основном используют свиней. Хотя гепарина довольно мало в организме и он рассредоточен по разным клеткам, его довольно уникальные физико-химические свойства позволяют эффективно его выделять и очищать. После этого его слегка обрабатывают, чтобы уменьшить размер полимера - низкомолекулярный гепарин гораздо более предсказуемо ведет себя в организме.

Что интересно, после того как гепарин связывается с PF4, этот комплекс иногда распознается иммунной системой как чужеродный и на него вырабатываются антитела. Возможно это связано с тем, что в обычном состоянии организм никогда не видит этих комплексов в достаточных количествах. А может влияет низкомолекулярная структура используемого гепарина или его животное происхождение (частота таких реакций для свиного и коровьего гепарина отличается). Примерно 8% людей получающих гепарин вырабатывают такие антитела. В подавляющем большинстве случаев от них никакого вреда, но у 1-5% эти антитела вызывают проблемы. Они связываются с комплексами гепарин-PF4 и это связывание активирует тромбоциты, которые выбрасывают новый PF4, который связыватся с гепарином, с новыми комплексами опять связываются антитела и так далее. Таким образом получается обратный эффект - гепарин вместо предотвращения сворачивания крови вызывает образование тромбов. При этом общее количество тромбоцитов в крови падает, потому что они расходуются на эти тромбы. Это и называется HIT - heparin-induced thrombocytopenia.

После этого описания становится понятно, почему доктора решили протестировать людей с тромбоцитопенией после вакцины на HIT - очень уж похожее проявление.

Теперь наконец доходим до сегодняшней статьи:

Pathologic Antibodies to Platelet Factor 4 after ChAdOx1 nCoV-19 Vaccination
Авторы взяли образцы крови от 23 человек пострадавших от тромбов после вакцины AZ. Они использовали два разных метода чтобы детектировать антитела к PF4. Почему-то один их не нашел вообще, а другой метод нашел у 22 человек из 23. Я недостаточно разбираюсь в этих методах чтобы судить о том, с чем это может быть связано, а авторы это не обсуждают.

Они также сделали тест, который не просто детектирует антитела, а позволяет измерить, ведут ли они к образованию тромбов. Они протестировали образцы от 7 человек и нашли такую активность у пяти из них.

Собственно на этом статья заканчивается, авторы делают выводы, что гепарином подобные послевакцинные реакции лечить не следует.

Однако остается главный вопрос - откуда эти антитела взялись в людях, которые ранее не получали гепарина? Это загадка. Вот тут спекулируют, что аденовирусы могут развалиться и выделенная из них ДНК может быть немного похожа на гепарин и таким образом связываться с PF4. Мне это очень сомнительно, потому что дозы ДНК в аденовирусных вакцинах очень маленькие по сравнению с дозами, которые вводят при тестировании ДНК вакцин (на порядки меньше) и подобных реакций для ДНК вакцин не наблюдалось. Конечно, никто не тестировал ДНК вакцины на миллионах людей, возможно это связано не с количеством ДНК, а с какими-то особенностями конкретных людей.

В общем пока это все полная загадка, посмотрим что скажут на совещании ACIP в эту пятницу.